對比觀察陽性及陰性亞型精神分裂癥患者靜息態(tài)下局部腦活動改變

成東亮，劉玉林，高明勇，胡譯心，劉 愷，鄧燕佳，汪文勝，文 戈*

(1.佛山市第一人民醫(yī)院影像科，廣東 佛山 528000；2.廣州市番禺中心醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東 廣州 511400；3.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510515；4.廣東三九腦科醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510510)

目前認為精神分裂癥是一種復雜的多基因遺傳性疾病，存在明顯異質性，臨床表現(xiàn)多樣，對藥物的反應及預后差異明顯。根據(jù)精神分裂癥的病理、生化、解剖學改變和臨床表現(xiàn)，可將其分為陽性亞型和陰性亞型，前者主要表現(xiàn)為幻覺、妄想等陽性癥狀，后者以情感淡漠、退縮等陰性癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。精神分裂癥患者腦組織多無器質性損害，常規(guī)CT、MRI常無陽性發(fā)現(xiàn)，但SPECT、PET發(fā)現(xiàn)陽性及陰性亞型精神分裂癥患者均存在腦血流量、葡萄糖代謝減低，且其減低程度存在差異[2-3]。近年來，腦功能研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腦皮層厚度[4]、灰質密度[5]和功能連接[6]與正常人存在差異，且與陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale， PANSS)評分存在相關性。本研究采用fMRI局部一致性(regional homogeneity， ReHo)方法分析陰性、陽性亞型精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下腦部活動的差異，旨在為探索不同亞型精神分裂癥的神經(jīng)病理學基礎提供影像學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年6月—2017年3月于廣東三九腦科醫(yī)院確診的44例精神分裂癥患者，男29例，女15例，年齡15～45歲，平均(26.0±7.9)歲。納入標準：①符合美國精神病學會提出的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ， DSM-Ⅴ)關于精神分裂癥的診斷標準；②PANSS評分≥60分；③右利手；④無精神類疾病家族史和精神發(fā)育遲滯史；⑤無電休克治療史。排除標準：①混合型精神分裂癥；②腦部結構異常；③顱腦外傷、嚴重軀體疾病史；④MR掃描不合作，圖像質量不符合后處理要求；⑤酒精或其他精神活性物質濫用及依賴史；⑥Beck自殺意念量表測試表明有自殺傾向。由同1名醫(yī)師以PANSS量表[7]評估精神分裂癥患者癥狀，并根據(jù)Liu等[8]的標準，將患者分為陰性亞型(陰性亞型組，n=19)和陽性亞型(陽性亞型組，n=25)。PANSS的陽性子量表中評分≥4分的項目數(shù)達到3項或以上為陽性亞型組；陰性子量表中評分≥4分的項目數(shù)達到3項或以上為陰性亞型組。

同期招募20名健康志愿者為對照組，男9名，女11名，年齡15～41歲，平均(26.1±5.2)歲。納入標準：右利手，受教育年限、性別與精神分裂癥患者相匹配，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征及疾病史，無精神疾病史，未經(jīng)歷過重大精神創(chuàng)傷。本研究通過南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院倫理委員會審批，所有受試者或監(jiān)護人對此研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDXT 3.0T超導型MR成像儀，8通道頭線圈。囑受試者閉目仰臥，保持清醒，盡量不進行思考活動，雙耳內(nèi)置防噪聲耳塞，頭顱兩側放置棉墊以減少頭部活動。靜息態(tài)fMRI采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉角90°，掃描33層，層厚4.0 mm，層間距0.6 mm，時間點數(shù)180次，掃描時間6 min 6 s。采用快速擾相梯度回波序列獲取3D-T1W結構像，矢狀位采集，TR 8.9 ms，TE 3.5 ms，翻轉角13°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，共176層，掃描時間4 min 34 s。

1.3數(shù)據(jù)處理 基于Matlab(R2012a)平臺、采用DPARSFA 2.3軟件對靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進行預處理，即時間層校正、頭動校正、空間標準化及去線性漂移、濾波以及去除協(xié)變量(包括頭動參數(shù)、全腦平均信號、白質信號以及腦脊液信號)，分別計算陰性亞型組、陽性亞型組和對照組的ReHo值，以6 mm×6 mm×6 mm全半高寬進行高斯核平滑處理。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。采用單因素方差分析比較3組年齡、受教育年限，以χ2檢驗比較性別構成。3組間ReHo比較采用單因素方差分析，以年齡、性別、受教育程度為協(xié)變量進行校正(AlphaSim校正，P<0.01)，獲得陰性亞型組、陽性亞型組與對照組間ReHo值有差異的腦區(qū)(Bonferroni校正)。陰性亞型組與陽性亞型組間病程、PANSS量表總分、陽性和陰性子量表評分比較采用兩獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

陽性亞型組、陰性亞型組與對照組間年齡、性別、受教育程度差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；陽性亞型組與陰性亞型組間病程、PANSS量表總分差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05,表1)，陽性亞型組與陰性亞型組的陽性、陰性子量表評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

與對照組比較，陽性亞型患者右側額上回眶部及左側顳中回ReHo值減低，左側枕下回、右側殼核和雙側舌回ReHo值增高；陰性亞型患者左側中央后回、右側額上回眶部ReHo值減低，左側小腦-8區(qū)、左側顳下回及右側殼核ReHo值增高。3組間比較有差異腦區(qū)見表2、圖1；3組間各個腦區(qū)ReHo值兩兩比較結果見圖2。

表1 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組一般資料比較

表2 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組比較ReHo差異腦區(qū)

圖1 陰性亞型組、陽性亞型組及對照組ReHo差異腦區(qū) A.二維視圖； B.三維視圖

圖2 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組間ReHo值兩兩比較(*：P<0.05)

3 討論

靜息態(tài)fMRI通過采集患者靜息狀態(tài)下腦部活動的圖像，反映在基礎狀態(tài)下功能腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動。ReHo值通過計算相鄰的多個腦區(qū)間同一時間序列中BOLD信號波動的同步性，間接反映神經(jīng)元活動，是探索疾病病理生理基礎的有效方法，目前廣泛用于部分非器質性疾病研究。ReHo值增高或降低均提示相應腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動同步性與協(xié)調機制可能異常。既往研究[9-10]結果顯示精神分裂癥患者存在廣泛ReHo值異常，但具體腦區(qū)在不同亞型精神分裂癥患者中的作用機制仍不明確。

額葉功能減低是目前精神分裂癥相關影像學研究中最認可的觀點[11]。精神分裂癥患者存在明顯的認知功能損害，不同亞型損害特點不同，且在陰性亞型中較為嚴重[12]。前額葉、基底核區(qū)及小腦半球均與認知及情緒等功能相關。Venkatasubramanian等[4]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較正常對照組左側額上回灰質容量減少，且隨病程進展呈進行性發(fā)展，推測這種改變可能是其認知功能損害的病理學基礎。He等[13]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在雙側前額葉、豆狀核比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)增高，而這些區(qū)域均與高級認知功能密切相關。本研究中陰性亞型和陽性亞型患者均存在額上回和殼核功能異常，考慮可能是其共同的神經(jīng)病理學基礎，推測與二者均存在明顯的認知功能障礙有關。此外，本組發(fā)現(xiàn)陰性亞型組左側小腦半球ReHo升高，可能與陰性型亞組患者認知功能損害較為嚴重有關[14]。

顳葉是人體處理聽覺功能的主要部位，還與額葉、頂葉等組成網(wǎng)絡參與語言、理解以及記憶等功能。一項多中心大數(shù)據(jù)研究[15]表明，精神分裂癥患者陽性癥狀的嚴重程度與雙側顳上回皮層的厚度呈顯著負相關，且這種相關性在疾病不同階段、藥物治療的不同狀態(tài)下均穩(wěn)定存在。一項fMRI研究[16]表明，存在幻聽癥狀的精神分裂癥患者左側顳葉內(nèi)側活動增加，與另一項Meta分析[17]的結果一致。此外，顳葉功能下降也被認為與認知功能受損有關[18]。本研究中陽性亞型患者左側顳中回ReHo值下降，而陰性亞型患者左側顳下回的ReHo值增高，提示2組均存在顳葉功能異常，但二者間存在差異，考慮與顳葉復雜的功能有關。此外，ReHo改變可能受藥物作用、病程長短影響。

枕葉主要與視覺形成和加工等活動有關，對于其在精神分裂癥中的作用機制尚缺乏一致觀點。尸體解剖研究[19]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦的主視覺皮層神經(jīng)元的數(shù)量和體積減少。本研究中陽性亞型患者中左側枕下回及雙側舌回ReHo值增高，提示枕葉功能的異常可能主要與患者的陽性癥狀如幻視等相關，與Horn等[20]關于結構方面的結果一致。

目前對運動區(qū)皮層在精神分裂癥作用機制的關注較少。中央前回主要負責人體的運動功能，其受損可能導致對沖動等攻擊行為的控制障礙；中央后回為軀體的感覺中樞，主要負責對側軀體的感覺信息。劉鳳菊等[9]的研究結果提示，具有攻擊傾向的精神分裂癥患者中央后回ReHo值異常；何宗嶺等[10]認為精神分裂癥患者右側中央后回ReHo值與陰性子量表得分呈負相關。本研究結果顯示陰性亞型患者左側中央后回ReHo值減低。盡管研究[21]表明中央后回結構改變可能是精神分裂癥患者產(chǎn)生攻擊行為的機制之一，但精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)多樣，中央后回在精神分裂癥發(fā)病中的作用仍待進一步研究。ReHo指標不能完全代表腦影像學異常的主要特征，仍需綜合考慮多項指標進行判斷。

綜上所述，陽性亞型與陰性亞型精神分裂癥患者均存在廣泛的靜息態(tài)腦功能異常，且二者間ReHo異常腦區(qū)不盡相同，提示可能存在不同的神經(jīng)病理學基礎；額葉、殼核功能異常可能是兩種亞型共同的神經(jīng)病理學基礎，而枕葉主要與陽性癥狀有關，顳葉、中央后回在精神分裂癥發(fā)病中的作用有待觀察。