替卡松聯合沙美特羅與雙劑量替卡松吸入治療哮喘的療效比較

何紅軍 葉旭軍

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.27

摘要：目的：比較替卡松聯合沙美特羅與雙劑量替卡松吸入對哮喘患者的治療效果及對血漿皮質醇的影響。方法：將78例哮喘患者隨機分為聯合治療組及雙劑量組。記錄兩組患者治療前后的哮喘癥狀評分及肺功能（FEV1、FVC、PEF）。測定患者痰中細胞比例數及IL-5含量。比較兩組血漿皮質醇的改變。結果：治療后兩組肺功能均明顯好轉，表現為FEV1、PEF分別上升了23.08%和27.32%（P< 0.05），40.31%和41.26%（P< O.Ol），但組間差異無統計學意義（P>0.05）；無論何種治療方式均降低了痰中嗜酸性粒細胞比例及IL-5水平。結論：相比雙劑量的替卡松吸入治療，使用單劑量的替卡松加沙美特羅聯合吸入可以獲得相同的臨床治療效果，對氣道炎癥也有同樣的抑制效果。

關鍵詞：哮喘；替卡松；沙美特羅；皮質醇

支氣管哮喘是一種呼吸氣道慢性炎癥疾病，目前其疾病發生機制以炎癥學說為主，臨床治療也由既往的解除支氣管痙攣現象轉變為激素霧化吸入抗炎治療[1、2]。較多研究報道均證實，激素霧化吸入治療支氣管哮喘患者可獲得較好的治療效果，但仍存在不足之處。中重度支氣管哮喘患者臨床治療常需吸入較大劑量的激素，其間出現藥物不良反應的風險性明顯升高。而針對支氣管哮喘的二線治療藥物雖然可有效緩解臨床癥狀，但無法收到抗炎的治療效果。替卡松和沙美特羅聯合應用霧化吸入治療支氣管哮喘患者，兩者可取長補短，不但可在較短時間內緩解臨床癥狀，還可明顯減少激素的治療總劑量。本研究擬探討替卡松聯合沙美特羅（SFC）和雙倍劑量替卡松（FP）霧化吸入治療中重度支氣管哮喘患者的治療效果和用藥安全性，為以后的支氣管哮喘治療提供臨床研究依據。

資料與方法

2013年6月-2014年8月收治哮喘患者78例。哮喘的診斷符合2003年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的哮喘診斷標準。并滿足以下條件：①1個月內未使用過全身性激素及LABA，既往吸人激素量（相當于FP）≤500μg/d；②1個月內無因呼吸系統炎癥感染或急性支氣管哮喘疾病明顯加重而治療的病史；③未合并肝、腎、心等重要臟器功能嚴重障礙及自身免疫系統疾病：④非妊娠期或哺乳期的婦女。其中男52例，女26例，年齡（41.2±18.5）歲；其中中度59例，重度19例。

方法：根據住院號單雙號，患者被隨機為分聯合治療組（n=36）及雙劑量組（n=42）。兩組性別、年齡、病情嚴重程度等基線資料差異無統計學意義（P>0.05）。其中，聯合治療組使用替卡松聯合沙美特羅吸入治療（250μg/500μg）/次，2次/d；雙劑量組使用單純替卡松500μ/次，2次/d。由工作經驗豐富的醫護人員指導患者正確采取霧化吸入治療，兩組患者在治療過程中不得使用其他支氣管哮喘治療藥物，對支氣管哮喘治療無明顯影響的藥物可繼續使用。分別在兩組患者治療前及治療后2個月評估哮喘癥狀評分以及檢測相關臨床指標。

觀察指標：①哮喘癥狀評分：根據4分法對兩組患者治療前后的哮喘癥狀評分予以評估，具體評分標準：O分為白天未發生支氣管哮喘臨床癥狀；1分為白天僅出現1次短暫的支氣管哮喘臨床癥狀；2分為白天出現≥2次短暫的支氣管哮喘臨床癥狀；3分為白天大部分時間均可出現支氣管哮喘臨床癥狀，日常活動未受到明顯的限制；4分為支氣管哮喘臨床癥狀嚴重，無法正常工作和日常活動。②肺功能指標檢測：兩組患者治療前后均采用肺功能測定儀檢測1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）等肺功能指標。③痰液顯微鏡檢查及痰IL-5檢測：痰處理法參考相應文獻報道。兩組患者均采集少量支氣管內的黏稠痰液，將其均勻涂在載玻片上行HE染色處理，分別計算嗜酸性粒細胞（Eos）、中性粒細胞（Neu）、淋巴細胞（Lym）、巨噬細胞（Mac）和上皮細胞（Ee）占有核細胞的百分比。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后痰液IL-5表達水平變化，由專人根據試劑盒說明書進行檢測。④血清皮質醇檢測：兩組患者治療前后均在清晨空腹時抽取靜脈血液5 mL，離心后留取血清，采用化學發光免疫法檢測血清皮質醇表達水平，由專人根據試劑盒說明書進行檢測。

統計學處理：本研究數據均采用SPSS 13.0統計軟件予以分析。計量資料以（x±s）表示；兩組間用t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

結果

不同治療方案改善哮喘癥狀的評分比較：與治療前相比，兩組在接受治療后2個月，日間、夜間和全天癥狀評分有了明顯降低，分別降低了55.8%和51.1%，43.2%和46.3%，52.1%和48.7%（P<0.01），見表1。

不同治療方案對肺功能改善的比較：兩組患者治療前肺功能指標（FEV1、FVC、PEF）差異無統計學意義。治療后2個月，兩組FEV1、PEF分別上升了23.08%和27.32%（P<0.05），40.31%和41.26%（P< 0.01），見表2。

不同治療方案對痰細胞學影響的比較：哮喘患者未治療前，痰中主要以嗜酸性粒細胞浸潤為主，占總細胞的6.23%和6.46%。接受治療后，兩組痰中嗜酸性粒細胞明顯下降，較治療前差異有統計學意義（P<0.01），但組間差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

不同治療方案對痰IL一5水平的影響：經過治療后，兩組均明顯下降（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

不同治療方案對血漿皮質醇的影響：為了明確長期吸入激素對下丘腦—垂體一腎上腺皮質軸的影響，我們測定了血漿皮質醇水平。治療前聯合治療組及雙劑量組皮質醇水平分別為（157±58.23）nmol/L、（158.3±64.25）nmol/L（P> 0.05）。接受治療后，兩組皮質醇水平分別為（162.3±84.25）nmol/L、 （168.6±75.23）nmol/L（P>0.05）。治療前后差異無統計學意義（P>0.05），但雙劑量組皮質醇水平稍高。

討論

支氣管哮喘其實質是一種慢性炎癥反應疾病，目前臨床治療以抗炎癥反應為主。糖皮質激素抗炎癥治療效果顯著，支氣管哮喘臨床應用較多，且療效可靠，其可明顯降低呼吸氣道上皮細胞炎性基因的表達水平，通過多種途徑作用對炎性細胞因子及黏附因子的表達和合成功能予以有效抑制，同時還可明顯降低患者體內IgE的生物學活性，并阻礙炎性細胞活化、浸潤等一系列過程，明顯促進炎性細胞的凋亡，最終起到抑制炎性介質合成和釋放過程的藥理學作用。因此，糖皮質激素霧化吸入是針對支氣管哮喘常用的治療方法[3、4]。但患者長期和大量吸入激素可能出現藥物不良反應，同時中重度支氣管哮喘患者僅采用激素霧化吸入治療難以獲得理想的治療效果[5]。因此聯合應用替卡松和沙美特羅旨在發揮抗支氣管哮喘藥物的綜合優勢，不但有明顯療效，且藥物不良反應較輕。

我們的研究顯示接受不同治療方案后，患者的哮喘癥狀明顯好轉，無論是夜間還是夜間癥狀均有顯著緩解。在肺功能方面，兩組肺功能均有不同程度好轉，主要表現為FEV1及PEF的上升。不過兩組間未見差異性。這說明兩組在中重度哮喘患者臨床癥狀及常見指標改善上是無差別的。為此，我們對患者下呼吸道痰液予以細胞學和炎性反應相關指標的實驗室檢查。結果均顯示兩種治療方案均能明顯降低痰中嗜酸性粒細胞的浸潤及IL-5的水平，不過兩組間亦未見差異性。這說明在抗炎方面兩種治療方案是等效的。最后我們比較了兩組患者皮質醇的水平，觀察長期的吸入治療對皮質醇的影響。既往有研究認為，長期大劑量ICS可對支氣管哮喘患者下丘腦一垂體一腎上腺皮質軸產生一定的抑制作用[6]。也有研究證實長期布地奈德霧化吸入未出現上述抑制作用的相關證據[7]。而我們的實驗顯示盡管兩組間未顯示出差異性，但長期雙劑量替卡松吸入還是能輕微提升血漿皮質醇水平。不過本研究納入患者例數偏少，觀察時間偏短，且未進行亞組分析，可能存在一定誤差，這將在下一階段繼續進行探討研究。

綜上所述，我們的研究證實，相比于雙劑量的替卡松吸入治療，使用單劑量的替卡松加沙美特羅聯合吸人可以獲得相同的臨床治療效果，對氣道炎癥的控制也有同樣的抑制效果。因此，使用聯合吸人治療方案可減少激素用量及存在的不良反應和潛在風險。

參考文獻

[1]

Pedersen SE， Hurd SS， Lemanske RF， et al.Glohal strategy for the diagnosis and man-agement of asthma in chiklren 5 years andyounger[J].Pediatr

Pulmon01，2011，46（1）：1-17.

[2] Larj MJ，Bleecker ER.Therapeutic responsesin asthma and COPD. Corticosteroids[J]Chest，2004，126（2Suppl）：1385- 149S.

[3] Patel MJ， Pilcher R. Beasley. CombinationICS/fast-onset LABA inhaler as mainte- nance and reliever therapy：the future for un-controlled adult asthma？[J].Expert RevRespir Med，2013，7（5）：451-454.

[4] Nightingale JA，Rogers DF，Barnes PJ.Com-parison of the effects of salmeterol and for-moterol in patients with severe asthma[J].Chest，2002，121（5）：1401-1406.

[5]

Beasley R，Fingleton J，Weatherall M.Restric-tion of LABA use to combination ICS/LABAinhaler therapy in asthma[J].Thorax，2013，68（2）：119-120.

[6]

Dal Negro RW，Micheletto C，Tognella S，et al.The therapeutic， effects of inhaled long-act-ing beta2-adrenergics（LABA）and corticoste-roids（ICS）are not affected hy their inhalationsequence in moderate/persistent asthma[J].Eur Ann Allergy Clin Immun01，2006，38（5）：153-157.

[7] Yip E， Karimi S， Pien LT.Evaluation of aTherapeutic， Interchange from Fluticasone/Salmeterol to Mometasonef Formoterol in Pa-tients with Chronic Obstruc，tive PulmonaryDisease[J].J Manag Care Spec Pharm，2016，22（4）：316-323.