紫杉醇新劑型與抗腫瘤的研究

林菲

【摘 要】紫杉醇可促使腫瘤細胞的有絲分裂終止及使腫瘤細胞凋亡，是一種有效的抗腫瘤化療藥物，然而其有水溶性差和毒性嚴重的缺點。紫杉醇新劑型能夠有效改善藥物的溶解性，減輕毒副作用，打破這些應用限制。本文綜合敘述了紫杉醇的抗腫瘤作用及其新劑型研究進展。

【關鍵詞】紫杉醇；腫瘤；毒副作用；新劑型

【中圖分類號】R749.053

【文獻標志碼】

B 【文章編號】1005-0019（2018）12-016-01

引言

紫杉醇（英文名稱Paclitaxel， 商品名稱Taxol） 是一種最早是從短葉紅豆杉的根、葉及樹皮中分離得到的二萜類化合物，不易溶于水，易溶于丙酮、氯仿等有機溶劑。經過各國科研人員臨床實驗證明其主要用于治療卵巢癌、乳腺癌，另外對肺癌、子宮癌、肺癌、食道癌等多種癌癥也有一定作用。自從紫杉醇被發(fā)現以后，由于其應用范圍很廣且世界癌癥患者數量的增多，它的需求也在迅速增加。目前，紫彬醇作為治療腫瘤化療藥物被廣泛應用，并引起了世界各國對它更加深入的研究。

1 紫杉醇的抗腫瘤作用

1.1 作用機理 許多科學家通過實驗總結出，用同位素示蹤法的原理，來發(fā)現紫杉醇可以結合到微管（微管是細胞分裂的一個重要條件，因為它是一種極性的細胞骨架）上，而微管與紫杉醇的接觸會產生出許多細胞，而這些細胞會積累大量的微管，從而抑制了微管的解聚，而這就對細胞的功能造成了許多干擾，尤其是能抑制紡錘體形成，從而使腫瘤細胞的有絲分裂停止在 G2 期和 M 期，直至最終的死亡[1]。另一方面，科學家們通過更加深入的研究，發(fā)現了紫杉醇還有調節(jié)體內免疫功能的作用。紫杉醇可以增加巨噬細胞的活性，巨噬細胞的活性增加就可以釋放出腫瘤壞死因子TNF-α、白介素IL-1以及干擾素IFN-α，IFN-β等細胞因子，從而起到抑制和殺死腫瘤細胞的作用[2]。

1.2 作用特點 由于紫杉醇不易溶解在水中，而比較容易溶解在聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇相互混勻在一起的溶媒中，所以在臨床應用中，會使用聚氧乙烯蓖麻油去當溶劑以此來提高紫杉醇溶解性，但同時它又存在一些缺點。當聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時會釋放出組胺，組胺作為一種非常重要的化學遞質，釋放時會使毛細血管舒張和并增強其通透性，促進血漿從毛細血管中濾出，從而使人體呈現出過敏反應。另外，當聚氧乙烯蓖麻油進入血液后，會形成一些微小顆粒，這些顆粒聚集在紫杉醇分子周圍，將其包裹起來，這樣就會使紫杉醇不容易擴散游離至組織間，從而減弱紫杉醇的抗腫瘤作用[3]。由于這種缺點過于突出，因此改善紫杉醇的水溶性，對紫杉醇的新制劑進行開發(fā)和應用就成了科學家們研究的主要方面。

1.3 毒副作用 注射紫杉醇需要用到輸液器，而通過科學家研究發(fā)現，二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽在人體中會引發(fā)很嚴重的中毒反應，而二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽就存在于輸液器中，這會使得傳統(tǒng)紫杉醇藥物的危險性大大的增高。過敏反應便是其中一個非常嚴重毒性反應 ，該反應的主要表現是血壓下降、 支氣管痙攣、 胸悶或全身泛發(fā)性蕁麻疹等，給患者帶來極大的危險。與此同時科學家還發(fā)現，紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油能溶解這種鹽。紫杉醇還會表現出很常見的神經毒性，主要為感覺系統(tǒng)表現，如肢體麻木、喪失感覺、伴有疼痛感等，因此這種毒性也使紫杉醇的劑量有了一定的限制。另外， 紫杉醇還會產生各種不良反應，比如會致使人體脫發(fā)、產生肌肉疼痛感、毛囊炎、靜脈炎等多種反應。因此近年來科學家們?yōu)榱藴p少紫杉醇的毒性、提高抗腫瘤作用研制研發(fā)了很多紫杉醇的新劑型。為了減輕藥物的毒副作用為目的，研制許多改良紫杉醇溶解性的新藥。相信更多新劑型的研制研發(fā)和應用克服傳統(tǒng)劑型的缺點使紫杉醇的療效得到顯著提高，給癌癥患者帶來更大的福音[4]。

2 紫杉醇新劑型

開發(fā)新劑型的主要目的是改善紫杉醇的溶解性、減小其毒副作用以此克服傳統(tǒng)劑型的缺點。目前現階段科學家們已經研發(fā)出了很多的紫杉醇新劑型，主要包括乳劑、紫杉醇脂質體、納米粒等不同劑型。

2.1 紫杉醇乳劑 乳劑又稱乳狀物，是一種液體制劑，由油相、水相和乳化劑組成，常用來制備脂溶性較好的藥物。科學家Qi[5]就對紫杉醇乳劑進行了研究，他用牛的血清蛋白·葡聚糖作為乳劑，通過改變一些因素來優(yōu)化紫杉醇乳劑作用效果。實驗研究發(fā)現，紫杉醇乳劑最佳粒徑為200nm左右，這時，紫杉醇乳劑有著良好的物理穩(wěn)定性和生物相容性，并且容易制備。除此之外，紫杉醇乳劑相比較傳統(tǒng)的紫杉醇注射劑，在臨床中，發(fā)現其有更好的抗癌效果，更低的毒副作用。此外Xia等也做了相關研究，他通過一系列手段制備出135nm粒徑的紫杉醇乳劑。進一步研究發(fā)現，用115℃高壓蒸煮30分鐘后該乳劑在的外觀、粒徑、含量和pH值幾乎無改變。經過他大量長期實驗發(fā)現，保存在6℃下12個月該乳劑依然能保持穩(wěn)定。該乳劑與含聚氧乙烯蓖麻油的傳統(tǒng)紫杉醇注射劑相比，耐受性好，沒有過敏等不良反應，工業(yè)化量產和應用到臨床的前景非常好。乳劑的主要優(yōu)點是不需要稀釋或由藥房調配就能容易獲得穩(wěn)定的藥物乳液，但研發(fā)這類藥物的關鍵就要關注它的效性和安全性[6]。

2.2 紫杉醇脂質體 脂質體是應用高科技將紫杉醇包在的脂質微粒中，這種微粒很小直徑僅直徑為微米至納米級，一般由微磷脂、膽固醇等材料組成，跟生物細胞膜相似，有著磷脂雙分子層結構。因為磷脂為既親油又親水， 所以脂質體不僅能作為脂溶性藥物的載體， 還能夠作為水溶性藥物的載體 。紫杉醇脂質體的出現，改變了紫杉醇的溶媒，使傳統(tǒng)紫杉醇注射劑中聚氧乙基代蓖麻油的復合溶媒的毒副作用顯著減小。有研究報道指出， 紫杉醇注射液的耐受量最大僅為30mg /kg，而紫杉醇脂質體的靜脈給藥耐受量是注射液的六倍還多， 由此發(fā)現紫杉醇脂質體在動物體內的毒副作用明顯比傳統(tǒng)的紫杉醇注射劑要小很多。另外，Cabanes等用相同32.5mg /kg劑量連續(xù) 3天進行靜脈給藥實驗， 結果顯示紫杉醇注射液表現出強烈的毒性，該組的小鼠全部死亡，而紫杉醇脂質體組毒性少小鼠全部存活。從中我們可以看出 ， 紫杉醇注射液和紫杉醇脂質體的抗瘤活性相近，但脂質體的毒性明顯少于紫杉醇注射液。此外還有一些紫杉醇脂質體的一些體內試驗證實紫杉醇脂質體的最大耐受劑量比傳統(tǒng)紫杉醇耐受劑量高出約2～7倍[7]。

2.3 納米粒 納米粒是一種粒度在0.1～100 nm超細微粒，有許多優(yōu)良特性主要包括表面反應活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力強等。為了使其能夠長循環(huán)，納米粒一般采用新型共聚物作為制備的材料，并用肝素、聚維酮、唾液酸及人血白蛋白等進行修飾。至今已研制出來的新劑型中，來自美國一家公司的新型紫杉醇制劑Abraxane，Capxol（ABI-007）是是紫杉醇新制劑研究中的一個比較成功的例子。它是以人血白蛋白為共聚物形成的紫杉醇的白蛋白納米懸浮液，通過高壓振動技術再制成凍干粉劑。靜脈注射時，可以直接用15 mL 的生理鹽水將其進行稀釋溶解，形成直徑 為120 ～ 150 nm 的納米粒紫杉醇懸浮液[8]。這就使納米粒顯示出兩個優(yōu)點，它能減少滴注時間，無需擔心過敏反應的發(fā)生。因此它自從2005 年 1 月在美國上市以來，已經在歐盟、加拿大等全球許多的地區(qū)和國家上市，得到廣泛應用。

2.4 其他 除了以上幾種新劑型外，開發(fā)水溶性好的紫杉醇前體藥物也是常用的劑型設計手段。通過構效關系研究證明，對紫杉醇的化學結構進行改造能顯著地提高紫杉醇藥物的水溶性并且增強它的抗癌活性。

此外，用環(huán)糊精包合物等制成的紫杉醇包合物能明顯增加藥物的溶解度。與紫杉醇傳統(tǒng)劑型相比，紫杉醇包合物更加容易溶于水、抗癌活性也更好并且毒副反應也少。

以上研究表明 ，紫杉醇的各種新制劑能一定程度上提高其抗癌效果并減輕全身不良反應，并且每種新劑型各具特點，但是他們都存在一些問題，優(yōu)缺點并存，所以并不能從根本上取代傳統(tǒng)的紫杉醇注射劑。現在新劑型仍處于實驗的初級階段，還有待將來綜合物理、化學、生物等多種學科的進一步深入研究。

結語

紫杉醇是一種很有效的抗腫瘤化療藥物，但是其水溶性差以及具有嚴重的毒性作用在一定程度上限制了紫杉醇的廣泛應用。紫杉醇新劑型能夠有效改善藥物的溶解性，減輕毒副作用，打破這些應用限制，從而對促進紫杉醇抗腫瘤的廣泛應用具有重要的意義。期待紫杉醇新劑型可以向更多的方向蓬勃發(fā)展，更好地為人類健康服務并造福于癌癥患者。

參考文獻

[1] Schiff P B， Fant J， Horwitz S B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol.[J]. Nature， 1979， 277（5698）：665.

[2] 包怡紅， 王振寧. 紫杉醇的研究概況及發(fā)展趨勢[J]. 中國林副特產， 2003（2）：5-7.

[3] 張曉靜， 張頻. 紫杉醇新劑型的開發(fā)及臨床研究進展[J]. 癌癥進展， 2007， 5（1）：66-72.

[4] 何伍， 劉洋. 紫杉醇新劑型及研究進展[J]. 世界臨床藥物， 2009， 30（5）：297-300.

[5] Qi J， Huang C， He F， et al. Heat-treated emulsions with cross-linking bovine serum albumin interfacial films and different dextran surfaces： effect of paclitaxel delivery[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2013， 102（4）：1307-1317.

[6] 陳孟夏， 尹登科， 梁杰，等. 紫杉醇新劑型的研究進展[J]. 中國現代應用藥學， 2009， 40（3）：137-140.

[7] 張曉靜， 張頻. 紫杉醇新劑型的開發(fā)及臨床研究進展[J]. 癌癥進展， 2007， 5（1）：66-72.

[8] 滕小玉， 管忠震， 姚志文，等. 晚期實體癌患者對不含聚氧乙烯蓖麻油注射用紫杉醇白蛋白納米粒懸浮液的臨床耐受性研究[J]. 癌癥， 2004， 23（s1）：1431-1436.