中藥治療結直腸癌的作用及其機制研究進展

仇雅嵐，李曉宇，林法財 （南京中醫藥大學，江蘇南京210023）

0 引言

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，具有發病率高、復發轉移率高、死亡率高的特點，因而受到國內外研究者和臨床工作者的廣泛關注。GLOBOCAN 2012數據［1］顯示，CRC在全球惡性腫瘤中發病率位于第三，僅次于肺癌和乳腺癌；死亡率居于第四位，僅次于肺癌、肝癌和胃癌。由于CRC的地區分布差異，中國屬于低發區，但發病率呈逐年上升趨勢［2］。最近在中國完成的一項前瞻性隊列研究數據［3］顯示，CRC在人群中的標化發病率達 40．79／10 萬人，死亡率達 14．12／10 萬人。 由于人口老齡化進程的加速以及人們生活方式的轉變，CRC的患病率一直居高不下，早期篩查和優化治療CRC對于延長CRC患者的生存時間至關重要。目前CRC的治療方式包括手術、放療、化療、生物靶向治療、免疫治療和中醫中藥治療，都取得了確切的臨床效果。在腫瘤治療方面，中藥治療具有不良反應少，多途徑、多靶點作用，與其他療法聯合應用治療CRC時可提高療效、降低不良反應及針對并發癥進行辨證施治。本文將從中藥抗腫瘤的作用機制及中藥聯合其他方式治療CRC的臨床療效等方面綜述中藥治療CRC的研究進展。

1 CRC的中醫認識

張貴才等［4］認為腫瘤的發生是由內、外致病因素共同作用，引起病理性氣滯、血瘀、痰凝、濕聚、熱度內蘊所導致的。孫桂芝教授［5］認為腫瘤的發生、發展與正氣虧虛密切相關，六淫邪氣、七情內傷、飲食不節、過度勞累等均可致病，并提出“五臟六腑皆能化火生毒說”及“內生之邪郁滯化火說”。“大腸癌”在中醫學中無對應名稱，但從其臨床表現分析，可屬于中醫學“腸積”、“積聚”、“癥瘕”、“腸蕈”、“腸風”、“臟毒”、“下痢”、“鎖肛痔”范疇。 《靈樞·水脹》：“腸蕈何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛氣相搏，……肉乃生。……久者離歲，按之則堅……”其描述癥似結腸癌腹內結塊。《外科大成》記載：“鎖肛痔，肛門內外猶如竹節緊鎖，形如海蜇，里急后重，便糞細而帶扁，時而流臭水”癥狀描述與直腸癌基本相符。中醫藥治療CRC的復方分散于積聚、癥瘕、痢疾、臟毒等病證中，如芍藥散、少腹逐瘀湯、血府逐瘀湯等，臨床上對癥處理療效較好。

現代研究［6］發現血府逐瘀湯、當歸補血湯、補陽還五湯等可促進與血管新生相關的缺血損傷修復，鱉甲煎丸可抗腫瘤血管新生。但是否能調節CRC腫瘤新生血管，改善腫瘤微環境還需進一步研究。針對晚期CRC，我國自主研發了復方斑蝥膠囊和欖香烯乳，臨床使用范圍廣泛。研究［7］發現復方斑蝥膠囊與晚期CRC標準化療方案聯合時，療效優于單純化療。中藥復方治療已成為CRC術后輔助治療的重要組成部分，臨床研究［8］證實復方可改善CRC患者的臨床癥狀，調節機體免疫功能，增強放化療敏感性，減輕放化療不良反應，減少耐藥發生等。中藥復方治療CRC的作用特征是整體大于部分之和，比單味藥物更具優勢，但這種優勢大多來源于臨床經驗總結，運用單一藥理模型和分子水平分析難以詮釋復方的整體性和動態性作用機制，研究較單味中藥研究困難［9］。隨著代謝組學的興起，我們或許可以運用代謝組學的技術方法闡明中藥復方的配伍規律、抗CRC的靶點及整體作用機制。

2 中藥單體的抗腫瘤活性機制

目前中醫研究CRC的主要方向是從單味中藥中提取高效、低毒、單一的抗腫瘤成分，已發現的有效成分主要包括生物堿類、黃酮類、芪類、萜類、內酯類、醌類、多糖類、甾體類、蛋白質類［10－11］。 中藥治療 CRC的作用主要體現在誘導細胞凋亡，抑制細胞增生，阻滯細胞周期，影響癌細胞的侵襲轉移以及抑制腫瘤新生血管和調節機體免疫功能（表1）。天然植物抗腫瘤活性成分的生物利用度低，直接提取有效成分作用于患者臨床療效差，因此開發人工合成的高效中藥單體或優化藥物遞送系統是目前中藥抗腫瘤的研究熱點，如姜黃素的多種衍生物和通過超臨界二氧化碳開發的姜黃素絲蛋白納米粒均顯示抗腫瘤效果優于母體姜黃素［18，24］。需要注意的是中藥單體的化學作用不代表中藥本身的藥理作用，且作用于不同CRC細胞系時中藥單體的靶點不同。

表1 CRC常用中藥的有效成分及其抗腫瘤作用和機制

3 中藥聯合法治療CRC的臨床研究

3．1 中藥復方與手術治療相結合目前外科手術仍然是大腸癌的首選治療方式，基于大腸特殊的生理結構、功能以及患者體質狀況的因素，行手術治療的患者術后易出現消化系統功能障礙，臨床表現為腹痛、腹瀉、便秘、胃排空障礙等，嚴重者可出現腸梗阻［25－27］。 臨床研究［27－29］顯示，中藥復方治療術后便秘療效優于西藥，不良反應更少，其中加味六磨湯（肉桂 6 g，木香20 g，附子 20 g，烏藥20 g，檳榔 20 g，沉香6 g，枳實20 g，萊菔子30 g，大黃 10 g）對術后早期炎癥性腸梗阻有確切療效。楊正祥［30］運用真人養臟湯加減（人參 10 g，木香 10 g，當歸 10 g，白術 15 g，肉豆蔻 15 g，白芍 15 g，訶子 15 g，肉桂 6 g，炙甘草 6 g，罌粟殼20 g）治療CRC術后腹瀉患者，與使用易蒙停相比，有效率無明顯差異但復發率更低。中醫治療不完全性腸梗阻具有獨特優勢，臨床上多選用大承氣湯加減治療術后粘連性腸梗阻或麻痹性腸梗阻，療效顯示中藥治療后患者臨床癥狀改善快，胃腸恢復時間短，不良反應率低［31－34］。 中晚期 CRC患者體質虛弱、基礎疾病較多、術后并發癥發生率也更高，中藥復方調節胃腸功能障礙安全有效。

3．2 中藥與放療相結合放射治療是腫瘤的一種局部治療方式，CRC患者手術聯合放療可提高保肛率，降低術后復發率，延長生存期，晚期患者可達到緩解癥狀，提高生存質量的目的。生物學標記顯示CRC放療敏感性與細胞氧合、細胞周期、增殖活性、DNA損傷修復等多種因素相關［35］。 Yang等［36］發現姜黃素可以通過改變DNA修復相關基因的表達來增強人結腸癌對放療的敏感性。Chen等［37］認為當歸補血湯使CRC同步放化療敏感性增強的機制與其不含多糖的部分誘導自噬相關細胞死亡有關。放射性腸炎（radi?ationenteritis，RE）是CRC患者行放療后常見的副反應，目前臨床治療方式多樣，但機理均尚未明確［38］。方明治［39］認為中醫藥治療RE具有簡便效廉的優勢，既可在急性期快速緩解癥狀，又可在慢性期進行鞏固治療。何新穎等［40］運用安腸方治療急性RE，發現患者血清 IL?2、IFN?γ 水平降低，IL?10 升高，認為安腸方可調節細胞因子水平，改善T細胞穩態。中藥治療RE的療效顯著，但仍未發現防治RE的高效低毒中藥單體，且臨床上醫者辨證選方，單一方劑治療RE的臨床研究缺乏多中心、大樣本、隨機參照實驗數據的支持。

3．3 中藥與化療相結合化療是CRC綜合治療的重要組成部分，目前臨床主要的化療藥物有三類：奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶類。三類藥物均可導致不同程度的骨髓抑制和消化道反應，其中奧沙利鉑（OXA）和伊立替康（CPT?11）的劑量限制毒性分別表現為周圍性感覺神經病變和遲發性腹瀉。中醫認為骨髓抑制證屬“虛勞”，多用補益藥治療，其活性成分主要通過刺激骨髓造血干細胞、祖細胞的增殖和上調外周血細胞含量改善化療后患者的骨髓抑制程度［41－42］。 OXA 的神經毒性表現為手足麻木、感覺障礙且遇冷加重，胡瑩［43］選用當歸四逆湯治療慢性CIPN大鼠，免疫組化顯示大鼠脊髓背角和背根神經節中的N2RB受體表達減少，pNF?H表達增加。外治法常用中藥外洗預防OXA所致的周圍神經毒性［44］。黃芩湯防治CPT?11導致的腹瀉，機制可能與腸黏膜損傷改善、腸組織內NO含量增加和增殖細胞核抗原水平表達降低有關［45－46］。 小檗堿可以通過抑制NF?κB的活化促進 CPT?11誘導的 CRC 細胞凋亡，增強CPT?11的化療敏感性［47］。姜黃素可以抑制CRC細胞中AMPK／ULK1依賴性自噬、AKT活性，與5?氟尿嘧啶聯合時具有協同作用［48］。 最新研究［49］發現RXRα為小檗堿的直接靶點，小檗堿可以與RXRα結合抑制β?catenin信號傳導及細胞生長。這為抗腫瘤藥物的研發提供了新思路。化療耐藥嚴重影響CRC患者的化療效果及生存時間，其中多藥耐藥（multi?drugresistance，MDR）是CRC化療效果明顯降低的主要原因之一。多類中藥已被證實具有逆轉腫瘤MDR功能，其中姜黃素、五味子乙素、粉防己實驗研究較多［50］。中藥單體具有多靶點、特異性強等特質，可通過多途徑逆轉腫瘤MDR，但其機制還需進一步研究。

3．4 中藥與生物靶向相結合姜黃素的新合成類似物EF31和UBS109在CRC中具有抗血管生成作用，姜黃提取物聯合貝伐珠單抗有抗腫瘤作用，較單用貝伐抑制腫瘤生長作用顯著［51－52］。姜黃素或姜黃提取物作為CRC治療的單一藥物或聯合化療方案均具有潛在發展性。

3．5 CRC晚期中藥維持治療中醫藥治療可以作為輔助療法貫穿于CRC各期，對延長生存期，增強腫瘤反應，調節免疫功能，緩解不良反應等都有顯著療效。晚期和初始治療失敗或不能耐受放、化療的CRC患者，中藥治療或可作為替代。在一項臨床試驗［53］中，運用中藥維持治療的晚期CRC患者中位無疾病進展期（progress?free survival， PFS）為 5．4 個月，卡培他濱單藥治療組中位PFS為2個月。Tao等［54］研究中醫藥治療對老年Ⅱ、Ⅲ期CRC患者的生存獲益情況時，發現西藥組中位無病生存期（disease?free survival，DFS）為41．293 個月，5 年 DFS 率為 29．6%，中醫綜合治療組的5年DFS率為74．6%。 Shi等［55］通過回顧性分析近十年來的CRC患者資料，建議Ⅱ期患者連續服用2年中藥，Ⅲ期患者推薦在隨訪期間堅持維持中藥治療。中藥晚期維持治療CRC的機制復雜，不僅與中藥有效成分的抗腫瘤活性機制相關，還與中藥復方的配伍規律、多靶點的作用有關，我們或可運用代謝組學的方法和技術研究中藥復方在晚期CRC治療中所作用的靶點和途徑。

4 討論

精準醫學對臨床診療和藥物研發都提出了更高的要求，腫瘤新型藥物的開發和使用依賴于對藥物作用機制的深入研究。中藥治療CRC的臨床療效確切，可促進CRC細胞凋亡，抑制癌細胞增殖，阻滯癌細胞周期，影響癌細胞的侵襲轉移，與手術、放療、化療、靶向治療聯合使用時，抗腫瘤活性增強，不良反應減少，提高了CRC患者的生存質量，延長了生存期。中藥單體抗腫瘤活性研究相對于中藥及中藥復方，由于成分單一可使研究更加深入，我們綜合實驗結果與臨床經驗，可發現中藥單體的化學作用并不完全與中藥本身的藥理作用一致，代謝組學的興起或許可為我們研究中藥及中藥復方在機體內完整的作用靶點及作用途徑提供理論和方法。另外，有不少中藥都具有雙向調節作用，以姜黃素為例，姜黃素可以明顯抑制CRC腫瘤的生長，并且隨著癌干細胞理論的發展，Kantara等［56］發現姜黃素在降低源自人結腸癌細胞的腫瘤異種移植物中的表達水平的同時，促使部分雙腎上腺皮質激素樣激酶?1（doublecortin?like kinase， DCLK1）陽性表達的CRC干細胞增殖和自噬保護，據此他們利用小干擾RNA（si?RNA）沉默DCLK1聯合姜黃素進行體外實驗，發現CRC干細胞和異種移植腫瘤的生長受到明顯抑制。中藥在CRC中作用多樣，我們在研究中藥與抗腫瘤活性的正向相關性時也須警惕其負向作用，這也是抗腫瘤藥物開發的新思路。

CRC的治療需要多元化的綜合治療，目前腫瘤相關理論發展迅速，臨床及實驗研究更新速度快，但多學科之間的研究進展缺乏橫向及縱向的對比整合。抗CRC中藥研究尚少，缺乏藥物毒性和安全性評價，許多臨床常用中藥抗CRC機制不明，還需進一步研究。