血漿網(wǎng)膜素1與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變及其嚴(yán)重程度關(guān)系的研究*

寧改君，許崢嶸，谷君，任衛(wèi)東

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

糖尿病被認(rèn)為是21世紀(jì)最具挑戰(zhàn)性的健康衛(wèi)生問(wèn)題，全球范圍內(nèi)2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者人數(shù)達(dá)4.15億，其中我國(guó)T2DM患者人數(shù)約為1.10億，高居世界首位[1-2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM常見(jiàn)慢性并發(fā)癥，累及患者感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感覺(jué)缺失、疼痛、難治性潰瘍、感染及壞疽，最終截肢致殘，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙而危及生命，是T2DM患者致殘致死的主要原因[3-5]。血漿網(wǎng)膜素-1（Omentin-1）是新型脂肪因子，具有胰島素增敏作用，最新研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病腎病、糖尿病血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病合并骨質(zhì)疏松關(guān)系密切[6-9]。但Omentin-1與DPN間的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外尚未有研究報(bào)道，本研究將分析T2DM患者Omentin-1與DPN間的關(guān)系，并探討Omentin-1水平與評(píng)估DPN嚴(yán)重程度的多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system, TCSS）評(píng)分間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月-2017年9月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受診治，并簽署知情同意書且資料完整的T2DM患者122例。其中，男性69例（56.6%），女性53例（43.4%）；平均（54.3±15.6）歲。依據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，將研究對(duì)象分為單純T2DM組（對(duì)照組）67例和合并DPN組（DPN組）55例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病，如12個(gè)月內(nèi)的心肌梗死、失代償性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、腦梗死、腦出血等；②嚴(yán)重肝腎功能不全；③合并其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能異常、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂等；④合并其他糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病單神經(jīng)炎等；⑤已知的由惡性貧血或酒精中毒等其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變。經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集

收集研究對(duì)象基本臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index, BMI）= 體重（kg）/身高2（m2）、T2DM 病程、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）及藥物治療情況。禁食12 h后采集上肢靜脈血用于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查，包括空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbAlc）、空腹胰島素（fasting insulin, Fins）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋 白（low density lipoprotein, LDL）、Omentin-1等。胰島素抵抗系數(shù)（homeostatic model assessment for insulin resistance index, HOMA-IR）采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，取其自然對(duì)數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定均由我院檢驗(yàn)科完成。

DPN嚴(yán)重程度應(yīng)用TCSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，TCSS評(píng)分綜合現(xiàn)神經(jīng)癥狀評(píng)分、神經(jīng)反射評(píng)分及感覺(jué)功能檢查評(píng)分，具有良好的靈敏度和特異度[11]。TCSS評(píng)分分級(jí)：0～5分為非DPN患者，6～8分為輕度DPN，9～12分為中度DPN，13～19分為重度DPN[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示；滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用方差檢驗(yàn)分析，不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法分析。采用多因素Logistic回歸分析，確定DPN危險(xiǎn)因素。作Omentin-1診斷DPN的受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積及95%置信區(qū)間。作Omentin-1與TCSS評(píng)分間的散點(diǎn)圖，根據(jù)兩者關(guān)系建立線性回歸方程分析兩者間相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DPN組與對(duì)照組患者臨床資料比較

本研究122例T2DM患者并發(fā)DPN 55例，發(fā)生率為45.08%。兩組患者間年齡、性別、BMI、SBP、DBP及藥物治療，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；DPN組患者的T2DM病程長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。DPN組患者的FPG、HbAlc及HOMA-IR水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者間HDL、LDL、TC及TG水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DPN組患者的Omentin-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 Omentin-1與各指標(biāo)相關(guān)性分析

Omentin-1與 HOMA-IR（r=-0.375，P=0.000），及HbAlc（r=-0.445，P=0.000）均呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)圖1、2和表2。

2.3 DPN危險(xiǎn)因素分析

將T2DM患者各臨床變量納入單因素Logistic回歸，發(fā)現(xiàn)DPN的相關(guān)因素包括T2DM病程、FPG、HbAlc、HOMA-IR及Omentin-1。見(jiàn)表3。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，HbAlc[O^R=4.003（95%CI：1.016，10.776）]和 HOMA-IR[O^R=4.595（95%CI：1.709，12.324）]為DPN的危險(xiǎn)因素，而Omentin-1[O^R=0.257（95%CI：0.112，0.589）]為DPN的保護(hù)因素。見(jiàn)表4。

2.4 Omentin-1診斷DPN效率分析

應(yīng)用ROC曲線分析Omentin-1診斷DPN的效率，曲線下面積為 0.713（95%CI：0.622，0.804），且當(dāng)Omentin-1切值取18.8 ng/ml時(shí)，其診斷效率最高，敏感性為69.7%，特異性為71.8%。見(jiàn)圖3。

2.5 Omentin-1水平與TCSS評(píng)分相關(guān)性分析

以O(shè)mentin-1水平為X，TCSS評(píng)分為Y作散點(diǎn)圖，顯示Omentin-1水平與TCSS評(píng)分之間存在線性相關(guān)趨勢(shì)；進(jìn)一步對(duì)兩者進(jìn)行線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，Omentin-1與TCSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.606，P=0.000）。見(jiàn)圖 4。

表1 DPN組與對(duì)照組患者臨床資料比較

圖1 Omentin-1與HOMA-IR線性回歸

圖2 Omentin-1與HbAlc線性回歸

表2 Omentin-1與各指標(biāo)相關(guān)性分析

表3 DPN單因素Logistic回歸結(jié)果

表4 DPN多因素Logistic回歸結(jié)果

圖3 Omentin-1診斷DPN的ROC曲線

圖4 Omentin-1與TCSS評(píng)分線性回歸

3 討論

隨著近年經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展、生活方式改變及社會(huì)老齡化，我國(guó)現(xiàn)已成為全球T2DM患者最多的國(guó)家，T2DM患病率高達(dá)9.7%[2]。DPN是T2DM常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率達(dá)30%～90%[13-14]，本研究中122例T2DM患者并發(fā)DPN 55例，發(fā)生率為45.08%，與上述研究結(jié)果相符。Omentin-1作為新型脂肪因子，在T2DM中發(fā)揮重要作用，正成為當(dāng)今糖尿病領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。Omentin-1全程參與機(jī)體血糖和胰島素的調(diào)節(jié)，與血糖調(diào)節(jié)功能正常人群比較，Omentin-1水平在T2DM患者中降低[15]。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，DPN患者的Omentin-1水平低于單純T2DM患者，且與HbAlc、HOMA-IR均負(fù)相關(guān)，提示Omentin-1與血糖及胰島素調(diào)節(jié)密切相關(guān)。SENTHILKUMAR等[6]研究亦發(fā)現(xiàn)Omentin-1水平與HbAlc、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果相一致。

Omentin-1可通過(guò)增強(qiáng)絲蘇氨酸蛋白激酶磷酸化提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的糖攝取，進(jìn)而降低血糖，并能抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用，近年被視為T2DM的保護(hù)性細(xì)胞因子[16-17]。現(xiàn)已有多項(xiàng)研究指出，Omentin-1是糖尿病腎病、糖尿病血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松等一系列糖尿病慢性并發(fā)癥的保護(hù)因素[6-9]，而目前國(guó)內(nèi)外尚未有關(guān)于Omentin-1與DPN間關(guān)系的研究報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)T2DM患者的臨床資料分別進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析首次發(fā)現(xiàn)，Omentin-1亦為DPN的保護(hù)因素。Omentin-1基因位于染色體lq22-q23，HAVEL等[18]研究表明該區(qū)域與T2DM發(fā)病及病情進(jìn)展密切相關(guān)；分子水平研究[19]證實(shí)，Omentin-1可參與調(diào)控胰島素的功能；WATANABE等[20]研究指出，Omentin-1水平降低，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)臟及皮下組織或其他胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受限，使血糖控制不佳，進(jìn)而增加罹患T2DM慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，上述研究均有力支持了本研究結(jié)果。本研究還發(fā)現(xiàn)DPN患者的糖代謝指標(biāo)FBG、HbAlc及HOMA-IR高于單純T2DM患者，且HbAlc與HOMA-IR為DPN的危險(xiǎn)因素，可能原因?yàn)椋篐bAlc與HOMA-IR異常升高使T2DM患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)及葡萄糖多元醇通路激活糖基化終末產(chǎn)物增多，引起神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性甚至壞死；并激活蛋白激酶C途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞造成神經(jīng)微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致DPN[21]。

DPN起病過(guò)程隱匿，臨床尚缺乏有效治療方法，一旦發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此DPN重在早期篩查預(yù)防[14]。本研究應(yīng)用ROC曲線對(duì)Omentin-1輔助診斷DPN的效率進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.713，且當(dāng)Omentin-1切值取18.8 ng/ml時(shí)，其診斷效率最高，敏感性為69.7%，特異性為71.8%，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

TCSS評(píng)分是目前多種DPN評(píng)分系統(tǒng)中較為成熟完善且操作簡(jiǎn)單易行的評(píng)分系統(tǒng)，其結(jié)果與神經(jīng)電生理檢查及神經(jīng)形態(tài)學(xué)檢查一致性程度高，臨床已廣泛用于DPN嚴(yán)重程度的評(píng)估[11]。本研究通過(guò)對(duì)Omentin-1與TCSS評(píng)分進(jìn)行線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，Omentin-1與TCSS評(píng)分負(fù)相關(guān)，即患者Omentin-1水平越低，TCSS評(píng)分越高，DPN病情越嚴(yán)重。

綜上所述，DPN患者中Omentin-1水平低于單純T2DM患者，且Omentin-1是DPN的保護(hù)因素，在T2DM患者中可輔助DPN診斷及其嚴(yán)重程度的評(píng)估，臨床應(yīng)用價(jià)值高。本研究為單中心研究，樣本量較小，研究結(jié)論需經(jīng)多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。