血漿網膜素1與2型糖尿病周圍神經病變及其嚴重程度關系的研究*

寧改君，許崢嶸，谷君，任衛東

（河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075000）

糖尿病被認為是21世紀最具挑戰性的健康衛生問題，全球范圍內2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者人數達4.15億，其中我國T2DM患者人數約為1.10億，高居世界首位[1-2]。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM常見慢性并發癥，累及患者感覺、運動及自主神經，可導致嚴重的感覺缺失、疼痛、難治性潰瘍、感染及壞疽，最終截肢致殘，甚至誘發多臟器功能障礙而危及生命，是T2DM患者致殘致死的主要原因[3-5]。血漿網膜素-1（Omentin-1）是新型脂肪因子，具有胰島素增敏作用，最新研究發現其與糖尿病腎病、糖尿病血管病變、糖尿病視網膜病變及糖尿病合并骨質疏松關系密切[6-9]。但Omentin-1與DPN間的關系目前國內外尚未有研究報道，本研究將分析T2DM患者Omentin-1與DPN間的關系，并探討Omentin-1水平與評估DPN嚴重程度的多倫多臨床評分系統（Toronto clinical scoring system, TCSS）評分間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月-2017年9月河北北方學院附屬第一醫院接受診治，并簽署知情同意書且資料完整的T2DM患者122例。其中，男性69例（56.6%），女性53例（43.4%）；平均（54.3±15.6）歲。依據2013年中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南》中糖尿病遠端對稱性多發神經病變的診斷標準[10]，將研究對象分為單純T2DM組（對照組）67例和合并DPN組（DPN組）55例。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病，如12個月內的心肌梗死、失代償性心力衰竭、嚴重心律失常、腦梗死、腦出血等；②嚴重肝腎功能不全；③合并其他內分泌疾病，如甲狀腺功能異常、腎上腺皮質功能紊亂等；④合并其他糖尿病并發癥，如糖尿病腎病、糖尿病單神經炎等；⑤已知的由惡性貧血或酒精中毒等其他原因導致的周圍神經病變。經河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集

收集研究對象基本臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體重指數（body mass index, BMI）= 體重（kg）/身高2（m2）、T2DM 病程、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）及藥物治療情況。禁食12 h后采集上肢靜脈血用于實驗室指標檢查，包括空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbAlc）、空腹胰島素（fasting insulin, Fins）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋 白（low density lipoprotein, LDL）、Omentin-1等。胰島素抵抗系數（homeostatic model assessment for insulin resistance index, HOMA-IR）采用穩態模型評估HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，取其自然對數統計分析。所有實驗室指標測定均由我院檢驗科完成。

DPN嚴重程度應用TCSS評分進行評估，TCSS評分綜合現神經癥狀評分、神經反射評分及感覺功能檢查評分，具有良好的靈敏度和特異度[11]。TCSS評分分級：0～5分為非DPN患者，6～8分為輕度DPN，9～12分為中度DPN，13～19分為重度DPN[12]。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料用例（%）表示；滿足正態分布的計量資料采用方差檢驗分析，不滿足正態分布的計量資料采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法分析。采用多因素Logistic回歸分析，確定DPN危險因素。作Omentin-1診斷DPN的受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積及95%置信區間。作Omentin-1與TCSS評分間的散點圖，根據兩者關系建立線性回歸方程分析兩者間相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DPN組與對照組患者臨床資料比較

本研究122例T2DM患者并發DPN 55例，發生率為45.08%。兩組患者間年齡、性別、BMI、SBP、DBP及藥物治療，差異無統計學意義（P＞0.05）；DPN組患者的T2DM病程長于對照組（P＜0.05）。DPN組患者的FPG、HbAlc及HOMA-IR水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者間HDL、LDL、TC及TG水平，差異無統計學意義（P＞0.05）。DPN組患者的Omentin-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 Omentin-1與各指標相關性分析

Omentin-1與 HOMA-IR（r=-0.375，P=0.000），及HbAlc（r=-0.445，P=0.000）均呈負相關。見圖1、2和表2。

2.3 DPN危險因素分析

將T2DM患者各臨床變量納入單因素Logistic回歸，發現DPN的相關因素包括T2DM病程、FPG、HbAlc、HOMA-IR及Omentin-1。見表3。進一步多因素Logistic回歸分析顯示，HbAlc[O^R=4.003（95%CI：1.016，10.776）]和 HOMA-IR[O^R=4.595（95%CI：1.709，12.324）]為DPN的危險因素，而Omentin-1[O^R=0.257（95%CI：0.112，0.589）]為DPN的保護因素。見表4。

2.4 Omentin-1診斷DPN效率分析

應用ROC曲線分析Omentin-1診斷DPN的效率，曲線下面積為 0.713（95%CI：0.622，0.804），且當Omentin-1切值取18.8 ng/ml時，其診斷效率最高，敏感性為69.7%，特異性為71.8%。見圖3。

2.5 Omentin-1水平與TCSS評分相關性分析

以Omentin-1水平為X，TCSS評分為Y作散點圖，顯示Omentin-1水平與TCSS評分之間存在線性相關趨勢；進一步對兩者進行線性相關分析發現，Omentin-1與TCSS評分呈負相關（r=-0.606，P=0.000）。見圖 4。

表1 DPN組與對照組患者臨床資料比較

圖1 Omentin-1與HOMA-IR線性回歸

圖2 Omentin-1與HbAlc線性回歸

表2 Omentin-1與各指標相關性分析

表3 DPN單因素Logistic回歸結果

表4 DPN多因素Logistic回歸結果

圖3 Omentin-1診斷DPN的ROC曲線

圖4 Omentin-1與TCSS評分線性回歸

3 討論

隨著近年經濟的高速發展、生活方式改變及社會老齡化，我國現已成為全球T2DM患者最多的國家，T2DM患病率高達9.7%[2]。DPN是T2DM常見的慢性并發癥之一，發病率達30%～90%[13-14]，本研究中122例T2DM患者并發DPN 55例，發生率為45.08%，與上述研究結果相符。Omentin-1作為新型脂肪因子，在T2DM中發揮重要作用，正成為當今糖尿病領域的一個研究熱點。Omentin-1全程參與機體血糖和胰島素的調節，與血糖調節功能正常人群比較，Omentin-1水平在T2DM患者中降低[15]。本研究進一步發現，DPN患者的Omentin-1水平低于單純T2DM患者，且與HbAlc、HOMA-IR均負相關，提示Omentin-1與血糖及胰島素調節密切相關。SENTHILKUMAR等[6]研究亦發現Omentin-1水平與HbAlc、HOMA-IR呈負相關，與本研究結果相一致。

Omentin-1可通過增強絲蘇氨酸蛋白激酶磷酸化提高機體對胰島素的敏感性，增加葡萄糖轉運，促進脂肪細胞的糖攝取，進而降低血糖，并能抑制腫瘤壞死因子α誘導的炎癥反應而發揮抗炎作用，近年被視為T2DM的保護性細胞因子[16-17]?，F已有多項研究指出，Omentin-1是糖尿病腎病、糖尿病血管病變、糖尿病視網膜病變及糖尿病并發骨質疏松等一系列糖尿病慢性并發癥的保護因素[6-9]，而目前國內外尚未有關于Omentin-1與DPN間關系的研究報道。本研究通過對T2DM患者的臨床資料分別進行單因素和多因素Logistic回歸分析首次發現，Omentin-1亦為DPN的保護因素。Omentin-1基因位于染色體lq22-q23，HAVEL等[18]研究表明該區域與T2DM發病及病情進展密切相關；分子水平研究[19]證實，Omentin-1可參與調控胰島素的功能；WATANABE等[20]研究指出，Omentin-1水平降低，可導致機體內臟及皮下組織或其他胰島素敏感組織對葡萄糖轉運受限，使血糖控制不佳，進而增加罹患T2DM慢性并發癥的風險，上述研究均有力支持了本研究結果。本研究還發現DPN患者的糖代謝指標FBG、HbAlc及HOMA-IR高于單純T2DM患者，且HbAlc與HOMA-IR為DPN的危險因素，可能原因為：HbAlc與HOMA-IR異常升高使T2DM患者神經細胞內氧化應激反應增強及葡萄糖多元醇通路激活糖基化終末產物增多，引起神經細胞水腫、變性甚至壞死；并激活蛋白激酶C途徑損傷血管內皮細胞造成神經微循環障礙，最終導致DPN[21]。

DPN起病過程隱匿，臨床尚缺乏有效治療方法，一旦發生難以逆轉，將嚴重影響患者生活質量，因此DPN重在早期篩查預防[14]。本研究應用ROC曲線對Omentin-1輔助診斷DPN的效率進行探索，發現曲線下面積為0.713，且當Omentin-1切值取18.8 ng/ml時，其診斷效率最高，敏感性為69.7%，特異性為71.8%，臨床應用價值高。

TCSS評分是目前多種DPN評分系統中較為成熟完善且操作簡單易行的評分系統，其結果與神經電生理檢查及神經形態學檢查一致性程度高，臨床已廣泛用于DPN嚴重程度的評估[11]。本研究通過對Omentin-1與TCSS評分進行線性相關分析發現，Omentin-1與TCSS評分負相關，即患者Omentin-1水平越低，TCSS評分越高，DPN病情越嚴重。

綜上所述，DPN患者中Omentin-1水平低于單純T2DM患者，且Omentin-1是DPN的保護因素，在T2DM患者中可輔助DPN診斷及其嚴重程度的評估，臨床應用價值高。本研究為單中心研究，樣本量較小，研究結論需經多中心、大樣本量研究進一步驗證。