L-T4替代治療對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦血清抵抗素、同型半胱氨酸的影響*

趙麗杰，郭颯，田興芳，馬慶良

（1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院 婦產(chǎn)科，上海 201805；2.上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200065）

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism, SCH）是指妊娠期婦女受人絨毛膜促性腺激素水平升高及母體免疫狀態(tài)變化等因素所致的一種疾病狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血清甲狀腺激素水平正常，但促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）輕度升高，約占妊娠期婦女的2%～5%[1]。有研究證實[2]，SCH孕婦發(fā)生免疫異常和高脂血癥風(fēng)險高，嚴(yán)重影響胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和妊娠結(jié)局，導(dǎo)致胎兒智力發(fā)育和體格生長不良，而合理的左旋甲狀腺素（L-thyroid hormone, L-T4）替代治療能有效改善孕婦的機(jī)體異常，降低胎兒發(fā)育異常的風(fēng)險[3]。同型半胱氨酸（homocysteine, HCY）[4]與胎兒的生長發(fā)育密切相關(guān)，母體血清高水平的HCY通過引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胎盤血流異常，使得胎兒從母體攝入營養(yǎng)物質(zhì)受限，導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常。抵抗素（resistin, RE）[5]是一種脂肪細(xì)胞因子，參與母體的免疫調(diào)節(jié)和脂代謝，與孕婦的SCH發(fā)病密切相關(guān)。為全面評估L-T4治療SCH的療效，選取該院收治的SCH患者，給予L-T4治療和未治療，觀察L-T4治療對SCH患者血清HCY、RE的影響，以期為L-T4治療在SCH患者中的廣泛應(yīng)用提供理論依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般研究

選取2014年1月-2016年1月該院收治的90例SCH患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組各45例。隨訪過程中脫落5例，共85例納入本研究。觀察組45例（接受L-T4替代治療）。年齡22～35歲，平均（27.9±1.2）歲；孕周（7.4±0.9）周；孕次（1.8±0.8）次；產(chǎn)次（1.5±0.9）次。對照組40例（不接受治療）。年齡23～36歲，平均（28.1±1.1）歲；孕周（7.3±0.8）周；孕次（1.9±1.0）次；產(chǎn)次（1.6±1.4）次。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國甲狀腺協(xié)會2011年頒布的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病處理指南》[6]中的SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)；②自愿參與本研究，簽署知情同意書；③孕6～8周接受常規(guī)孕檢和甲狀腺功能檢測，并在該院建卡；④自然受孕；⑤懷孕前在碘適量地區(qū)居住時間≥5年；⑥入組前2周內(nèi)未服用任何維生素藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓和糖尿病；②合并肝、腎、心及腦血管疾病；③腫瘤；④酗酒；⑤具有甲狀腺病史或手術(shù)史；⑥肺結(jié)核；⑦未追蹤到妊娠結(jié)局和子代發(fā)育情況；⑧雙胎孕婦；⑨治療過程中不能按實驗方案進(jìn)行治療。兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

①治療方法：對照組不做任何治療處理，但每隔4周復(fù)查TSH水平。觀察組采用L-T4替代治療，具體如下：每隔4周復(fù)查TSH水平，依據(jù)患者血清TSH水平口服相應(yīng)劑量的L-T4（批號：195562，德國默克公司），2.5 mIU/L≤TSH＜5.0 mIU/L，口服50 μg/d，5.0 mIU/L≤TSH＜8.0 mIU/L，口服75 μg/d，TSH≥8.0 mIU/L，口服100 μg/d，妊娠早期治療目標(biāo)為0.3～2.5 mIU/L，中期和晚期為0.3～3.0 mIU/L，直到治療達(dá)標(biāo)為止。②觀察指標(biāo)：所有患者入院次日及復(fù)查TSH當(dāng)日取空腹肘靜脈血血，用于治療前后血清各項指標(biāo)測定。觀察組治療8周后全部達(dá)標(biāo)，故將治療8周的時間點定義為治療后。治療8周時，觀察組孕周為（15.8±0.9）周，對照組孕周為（15.7±1.1）周，兩組孕周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。血漿處理方法：取空腹肘靜脈血，3 000 r/min離心10 min，取血清，用于血清各指標(biāo)測定。治療前后甲狀腺功能測定：采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀擦腚兩組治療前后的血清TSH、游離甲狀腺素（thyroxine, FT4）、游離三碘甲腺原氨酸水平（serum free triiodothyronine, FT3）。治療前后血清HCY、RE水平：采用全自動生化分析儀測定HCY水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定RE水平，試劑盒購自于美國Phoenix公司，具體操作參照說明書進(jìn)行。③記錄孕婦妊娠結(jié)局。④子代智力發(fā)育情況：待兩組子代發(fā)育至12個月時，采用蓋舍爾（Gesel）智力發(fā)育表評價患者子代智力發(fā)育情況[包括適應(yīng)性行為發(fā)育商（adaptive behavioral developmental quotient, ABQ）、 精細(xì)動作發(fā)育商（fine motor development quotient, FMQ）、大運動發(fā)育商（gross motor quotient, GMQ）、個人社交發(fā)育商（indivi dualsoci albehavi orquotient, ISBQ）及語言發(fā)育商（language development quotient, LQ）]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較

觀察組治療8周后，血清TSH達(dá)到0.3～3.0 mIU/L，達(dá)到治療目標(biāo)。觀察組治療后，血清TSH水平降低（P＜0.05），F(xiàn)T4 水平升高（P＜0.05），對照組 TSH、FT4指標(biāo)無變化（P＞0.05），觀察組治療后TSH較對照組低（P＜0.05），F(xiàn)T4 較對照組高（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較 （±s）

組別TSH/（mIU/ml）FT3/（mIU/ml）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后t值 P值觀察組（n =45） 8.01±1.40 2.84±0.82 24.268 0.000 4.70±1.33 5.01±1.29 1.274 0.205對照組（n =40） 8.05±1.80 7.95±2.21 0.199 0.843 4.78±1.03 4.87±1.23 0.317 0.752 t值 0.117 12.663 0.295 0.501 P值 0.907 0.000 0.769 0.618

續(xù)表1

2.2 兩組血清HCY、RE水平比較

觀察組治療后血清HCY水平下降（P＜0.05），RE水平升高（P＜0.05），對照組無變化（P＞0.05），觀察組與對照組治療后血清HCY、RE水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)2例，流產(chǎn)1例，新生兒窒息1例，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為10.0%。對照組早產(chǎn)2例，流產(chǎn)5例，新生兒窒息3例，死胎1例，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為27.4%，兩組妊娠結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.694，P=0.030）。

表2 兩組血清HCY、RE水平比較 （±s）

表2 兩組血清HCY、RE水平比較 （±s）

RE/（μg/ml）組別HCY/（μmol/L）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后t值 P值觀察組（n =45） 8.04±1.81 9.27±2.28 3.218 0.002 14.33±3.28 11.88±2.51 4.610 0.000對照組（n =40） 8.31±2.44 8.21±2.35 0.167 0.868 14.42±4.13 14.38±3.72 0.102 0.919 t值 0.118 2.808 0.126 3.399 P值 0.906 0.006 0.9 0.001

表3 兩組子代智力發(fā)育比較 （±s）

表3 兩組子代智力發(fā)育比較 （±s）

組別 ABQ FMQ GMQ ISBQ LQ觀察組（n =45） 104.1±5.9 104.2±3.8 106.2±3.5 102.4±4.1 104.3±4.5對照組（n =40） 103.9±6.2 100.1±3.4 101.3±3.1 99.0±3.4 99.2±3.2 t值 0.151 5.081 6.614 3.992 6.235 P值 0.880 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組子代智力發(fā)育情況比較

兩組子代發(fā)育12個月時的FMQ、GMQ、ISBQ和LQ評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組子代發(fā)育12個月時的ABQ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

3 討論

隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步和臨床SCH篩查的開展，SCH發(fā)病率呈增高趨勢[7]。近年來有研究證實[8]，母體的甲狀腺功能狀態(tài)與胎兒發(fā)育密切相關(guān)。SCH除會增加不良妊娠結(jié)局和并發(fā)癥發(fā)生外，還會損害子代的身體和智力發(fā)育，因此SCH的治療至關(guān)重要。

郝迎春[9]指出，對患有SCH的孕婦，應(yīng)給予L-T4替代治療，治療時間越早越好，以確保妊娠4～6個月（胎兒第1個腦快速發(fā)育期）甲狀腺素能足量供應(yīng)。本研究選取孕周6～8周的孕婦，分別給予L-T4替代治療和不治療，發(fā)現(xiàn)治療后對照組孕期血清TSH、FT4水平無變化，而觀察組TSH、FT4水改善并恢復(fù)至正常水平，表明在妊娠早期給予有效的L-T4治療后，患者下丘腦-垂體-甲狀腺素功能軸逐漸恢復(fù)，能穩(wěn)定分泌胎兒發(fā)育所需要的甲狀腺激素，干預(yù)效果良好，與胡慶芬等[10]研究一致。甲狀腺激素是大腦發(fā)育的關(guān)鍵激素，即使妊娠期輕微的甲狀腺功能減退也會引起胎兒的腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組織學(xué)的變化[11]。進(jìn)一步追蹤子代的智力發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)觀察組子代發(fā)育12個月時的FMQ、GMQ、ISBQ及LQ評分高于對照組，說明L-T4治療提高了母體甲狀腺激素水平供應(yīng)，有助于改善胎兒產(chǎn)后智力發(fā)育，尤其是后代精細(xì)動作、語言等基礎(chǔ)神經(jīng)系統(tǒng)改善較為突出，可能與神經(jīng)元細(xì)胞的倍增效應(yīng)和移行改善有關(guān)[12]。目前關(guān)于L-T4替代治療是否能夠改善子代智力發(fā)育情況，文獻(xiàn)報道仍存在爭議：胡慶芬等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)L-T4替代治療患者子代發(fā)育至6和12個月時的GMQ、LQ評分高于非治療組，表明L-T4替代治療可促進(jìn)子代智力發(fā)育；而CASEY等采用L-T4治療SCH患者，發(fā)現(xiàn)其子代發(fā)育至5歲時的IQ評分與安慰劑組無差異，本研究結(jié)果與胡慶芬等研究結(jié)果一致，但與CASEY等結(jié)果不同，可能與入組孕婦的妊娠孕周有關(guān)，本研究和胡慶芬等納入的治療組孕周分別為（7.4±0.9）和（10.5±1.8）周，而CASEY等納入孕周為16.7周。此外，觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對照組，表明L-T4治療有助于改善母體妊娠結(jié)局。

RE是一種只當(dāng)細(xì)胞分泌的類似炎癥因子結(jié)構(gòu)的蛋白、通過食物攝入，主要參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和血脂代謝。研究已經(jīng)證實，甲狀腺激素水平影響抵抗素水平。TSH通過增加脂肪酶活性促進(jìn)脂肪動員，而TSH水平受甲狀腺激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)，因此甲狀腺激素水平影響患者血脂水平。代麗麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者血清RE水平降低，導(dǎo)致患者血脂代謝異常，增加糖尿病、動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險。本研究中，SCH患者經(jīng)L-T4治療后，患者抵抗素水平升高，恢復(fù)至正常水平。據(jù)文獻(xiàn)[13]證實，TSH可直接抑制瘦素基因的表達(dá)，生理劑量的T3可增加瘦素及其mRNA的分泌，說明人體抵抗素水平受甲狀腺激素水平變化影響，而SCH患者經(jīng)L-T4治療，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，因而抵抗素水平恢復(fù)至正常。但與代麗麗等研究結(jié)果比較，本研究觀察組治療后的抵抗素水平較正常人群偏低，可能是樣本量太少所致。

HCY來源于食物中的蛋氨酸，人體不能合成，主要用于維持人體含硫氨基酸的平衡。一般來說，人體HCY水平主要受遺傳、食物結(jié)構(gòu)的影響。HCY易氧化，形成具有毒性的過氧化物、超氧離子自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。高度活化的HCY能夠誘導(dǎo)血小板聚凝血因子，促進(jìn)血栓形成并影響子宮胎盤血流，導(dǎo)致胎兒難以從母體攝取足夠的影響物質(zhì)和氧氣，從而影響胎兒的生長發(fā)育，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。李魯宏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者血清HCY處于高水平，是導(dǎo)致胎兒智力發(fā)育不良的原因之一。本研究中，經(jīng)L-T4治療后，觀察組血清HCY水平降低，表明SCH患者甲狀腺激素水平的改善降低HCY水平，這可能是胎兒智力發(fā)育改善的另一個原因，但具體的降低HCY水平的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

總之，妊娠早期行L-T4替代治療有助于降低SCH患者血清TSH、HCY，升高RE水平，改善患者母體狀態(tài)和妊娠結(jié)局，并促進(jìn)子代智力發(fā)育，具有一定的臨床意義。