老年人腹腔鏡胃癌根治術中右美托咪定使用劑量研究*

曾偉，張春元，饒祖華，陳茂芳，鄧麗珍，陳銀英

（廣東省中山市博愛醫院 麻醉科，廣東 中山 528403）

相比傳統開放手術，腹腔鏡胃癌根治術具有創傷小、恢復快等優勢，其安全性和可行性均得到證實[1]。右美托咪定（Dexmedetomidine, Dex）是高度選擇性α2受體激動劑，廣泛應用于臨床麻醉。研究表明，不同劑量Dex能產生不同程度的鎮靜、鎮痛和抑制交感活性的作用[2]。目前國內外對Dex在老年患者腹腔鏡胃癌根治術中的最佳使用劑量研究未見報道。本研究旨在通過不同劑量Dex在老年患者腹腔鏡胃癌根治術中的應用，探討Dex的最佳使用劑量，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用隨機、雙盲及對照實驗，選擇擬上午在氣管插管靜吸復合全身麻醉下行腹腔鏡胃癌根治術75例，年齡＞60歲，美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ、Ⅱ級，性別不限。將入選的75例患者隨機分為Dex 0.3 μg/kg組（A 組）、0.4 μg/kg（B 組）、0.5 μg/kg（C 組）、0.6 μg/kg（D組）和生理鹽水組（E組），每組各15例。排除標準：①生命體征不穩定或嚴重肺功能障礙；②存在認知功能障礙或無法配合；③嚴重心功能障礙、心動過緩及房室傳導阻滯；④內分泌代謝障礙或右美托咪定過敏；⑤體重指數（BMI）≥30 kg/m2。本研究通過醫院倫理委員會批準，全部患者及其家屬均已簽署麻醉知情同意書。5組患者性別比例、年齡、身高、體重、輸液量、出血量及手術時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 5組一般資料比較 （n =15）

1.2 方法

所有患者術前禁食6 h，禁飲2 h，不使用任何術前藥。入室后開放上肢靜脈通道，暖風機持續給患者保溫，經加溫儀靜脈輸注暖乳酸林格液10 ml/（kg·h）。連接多功能心電監護，局部麻醉下行右頸內靜脈穿刺置管和左側橈動脈穿刺置管，連續監測心電圖（ECG）、中心靜脈壓（CVP）、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）及脈搏氧飽和度（SpO2）。采用Narcotrend連續監測、評估患者麻醉深度。A、B、C及D組在麻醉誘導前15 min內靜脈輸注0.3、0.4、0.5及0.6 μg/kg Dex（稀釋為＞或=4 μg/ml）（四川國瑞藥業有限責任公司，鹽酸右美托咪定注射液規格：1 ml，0.1 mg；國藥準字 H20143195）。隨后4組都以 0.4 μg/（kg·h）輸注至術畢前30 min，E組采用同樣方法輸注等容量的生理鹽水。麻醉誘導：舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，順阿曲庫銨0.08～0.1 mg/kg。3 min后，可視喉鏡引導下氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，氧流量2 L/min，空氧混合，吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen, FiO2）60%，潮氣量 8～ 10 ml/kg，頻率12次/min，維持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持：七氟醚1 MAC，靜脈恒速泵注瑞芬太尼0.10～0.25 μg/（kg·min）順阿曲庫銨按需給予，術中患者心率低于50次/min，靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg，手術期間維持Narcotrend在D1～D2水平。術畢30 min前停用Dex、10 min前停用七氟醚，縫皮結束停用瑞芬太尼、追加舒芬太尼10 μg。視情況拮抗殘余的肌松作用，待患者呼之能睜眼，自主呼吸良好（頻率＞12次/min，潮氣量＞6 ml/kg），雙手握力接近術前，拔出氣管導管，隨后給予面罩吸氧，并將患者送至復蘇室觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學參數 記錄5組在入室時（T0）、手術開始（T1）及手術結束（T2）3個時間點的MAP、HR。

1.3.2 應激指標 分別在T0、T2及離開復蘇室（T3）3個時間點抽取所有患者靜脈血，檢測腎上腺素、胰高血糖素、血糖及皮質醇的血漿濃度水平。

1.3.3 拔管時間 記錄5組拔除氣管導管時間（手術結束即刻至氣管導管拔除）。

1.3.4 躁動評分 記錄5組進入PACU后5、10、15、20、25及30 min的躁動評分（sedation agitation scale, SAS方法）：1分，平靜睡眠；2分，清醒、平靜；3分，易怒、易激惹、哭喊；4分，難以安慰、無法控制的哭喊；5分，為無法安靜、譫妄。3分以上判定為躁動，術后患者未蘇醒記為1分。

1.3.5 鎮痛評分和鎮靜評分 記錄5組術后1 h（Ta）、2 h（Tb）及3 h（Tc）的鎮痛評分[臉譜疼痛評分法（facial pain score, FPS）]和鎮靜評分（Ramsay方法）。FPS：0分，無痛；2分，有點痛；4分，疼痛輕微；6分，疼痛明顯；8分，疼痛嚴重；10分，疼痛劇烈。Ramsay：1分，焦慮、煩躁；2分，安靜；3分，對指令有反應；4分，為睡眠狀態但可喚醒；5分，大聲刺激反應表現遲鈍；6分，無反應。

1.3.6 不良反應發生情況 記錄5組術中知曉、心動過緩、拔管時心動過速、嗆咳、拔管后呼吸抑制、惡心及寒顫等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析或采用重復測量設計的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 5組各時間點血流動力學比較

5組MAP、HR指標比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點MAP、HR指標有差異（F=8.344和15.873，均P=0.000）；②5組間MAP、HR指標有差異（F=12.856和21.349，均P=0.000）；③5組MAP、HR指標變化趨勢有差異（F=11.874和10.141，P=0.001和0.000），C、D組較E組圍手術期MAP和HR較高（P＜0.05），相對血流動力學更加穩定。見表2和圖1、2。

2.2 5組各時間點應激指標比較

5組腎上腺素、胰高血糖素、血糖及皮質醇指標比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點腎上腺素、胰高血糖素、血糖及皮質醇指標有差異（F=9.087、4.388、3.756 及 19.383，P=0.000、0.025、0.039及0.000）；②5組間腎上腺素、胰高血糖素、血糖及皮質醇指標有差異（F=6.921、3.119、4.317及27.627，P=0.009、0.041、0.032及0.000）；C、D組較E組應激指標在圍手術期更低（P＜0.05），相對應激反應更小。③5組腎上腺素、胰高血糖素、血糖及皮質醇指標變化趨勢有差異（F=7.167，5.6173，9.273及12.484，P=0.000，0.001，0.000及 0.000）。見表3和圖 3～6。

2.3 5組拔除氣管導管時間比較

A、B、C、D、E組拔管時間分別為（19.0±1.5）、（20.0±2.1）、（21.0±1.8）、（42.0±3.2）及（18.0±1.7）min，D組拔管時間長于其余各組（F=15.387，P=0.000）。

表2 5組各時間點的血流動力學參數比較（n =15，±s）

表2 5組各時間點的血流動力學參數比較（n =15，±s）

組別 T0 T1 T2 MAP/mmHg A 組 101.2±11.2 118.4±12.4 114.7±13.6 B 組 100.6±10.1 112.6±10.3 115.7±11.2 C 組 103.2±11.5 87.3±9.4 84.5±8.7 D 組 104.3±11.3 87.7±10.6 84.7±8.6 E 組 101.6±12.1 119.8±10.3 117.6±14.3 HR/（次 /min）A組 66.2±5.4 79.8±7.3 78.6±9.1 B 組 65.1±6.3 76.7±7.4 77.4±5.7 C 組 66.9±5.3 61.3±4.6 60.2±5.6 D 組 67.1±6.4 56.2±5.7 55.3±4.5 E 組 69.6±8.3 78.8±6.3 81.6±6.0

圖1 5組不同時間MAP變化趨勢

圖2 5組不同時間HR變化趨勢

2.4 5組躁動評分比較

5組SAS躁動評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點SAS躁動評分有差異（F=3.914，P=0.015）；②5組間SAS躁動評分有差異（F=10.113，P=0.000）；C、D組與E組比較在進入PACU拔管后25 min內躁動評分較低（P＜0.05），相對躁動更少；③5組SAS躁動評分變化趨勢有差異（F=16.321，P=0.000）。見表 4 和圖 7。

2.5 5組鎮痛和鎮靜評分比較

5組FPS、Ramsay指標比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點FPS、Ramsay指標有差異（F=9.139和5.153，P=0.000和0.006）；②5組間有FPS、Ramsay指標有差異（F=20.357和6.224，P=0.000和0.001）；B、C、D組與E組比較鎮痛和鎮靜評分較低（均P＜0.05），相對鎮痛和鎮靜效果較好；③5組FPS、Ramsay指標變化趨勢有差異（F=16.172和11.117，均P=0.000）。見表5和圖8、9。

表3 5組各時間點應激指標比較 （n =15，±s）

表3 5組各時間點應激指標比較 （n =15，±s）

組別 T0 T2 T3腎上腺素/（ng/ml）A 組 116.3±10.3 141.4±10.1 131.8±10.1 B 組 118.3±8.3 131.4±10.0 124.9±10.6 C 組 117.3±9.4 122.4±10.1 121.1±9.5 D 組 116.3±10.4 118.0±10.0 119.1±9.4 E 組 119.3±10.5 151.8±10.7 141.5±10.6胰高血糖素/（ng/ml）A 組 9.1±1.1 11.2±1.1 10.6±1.2 B 組 9.1±1.2 10.2±1.1 10.5±1.1 C 組 9.2±1.1 9.1±1.1 9.5±1.1 D 組 9.5±1.3 9.4±1.1 9.1±1.4 E 組 9.7±1.1 12.5±1.1 11.8±1.1血糖 /（mmol/L）A 組 6..0±0.5 7.5±0.5 7.2±0.5 B 組 6.1±0.4 7.6±0.4 6.6±0.1 C 組 6.1±0.3 6.5±0.4 5.9±0.1 D 組 6.2±0.2 6.5±0.4 5.7±0.2 E 組 5.9±0.5 8.5±0.3 7.0±0.5皮質醇/（μg/dl）A 組 20.6±8.9 42.6±10.0 41.3±10.1 B 組 20.7±8.6 40.6±10.0 39.3±10.1 C 組 20.6±8.9 22.5±10.2 21.7±10.3 D 組 21.6±7.9 22.5±10.2 21.8±9.3 E 組 19.6±7.1 67.6±21.4 56.7±20.9

圖3 5組不同時間腎上腺素變化趨勢

圖4 5組不同時間胰高血糖素變化趨勢

圖5 5組不同時間血糖變化趨勢

圖6 5組不同時間皮質醇變化趨勢

表4 5組各時間點SAS躁動評分比較 （n =15，±s）

表4 5組各時間點SAS躁動評分比較 （n =15，±s）

組別 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min A 組 2.6±0.7 3.0±0.5 4.1±0.4 3.8±0.7 3.2±0.2 3.0±0.5 B 組 2.1±0.3 2.9±0.2 3.3±0.8 3.1±0.4 2.8±0.2 2.3±0.5 C 組 2.0±0.3 1.6±0.3 2.5±0.2 2.4±0.6 2.6±0.7 2.5±0.3 D 組 1.8±0.4 1.9±0.8 1.7±0.1 1.6±0.4 3.0±0.3 2.7±0.2 E 組 3.6±0.9 3.8±0.5 5.1±0.2 5.2±1.2 4.2±0.7 3.6±0.8

圖7 5組不同時間SAS躁動評分變化趨勢

2.6 5組不良反應發生率比較

5組不同不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。與E組比較，D組術中心動過緩的發生率增加（P＜0.05）；與E組比較，C、D組拔管時心動過速、拔管時嗆咳、拔管后惡心及拔管后寒戰的發生率降低（P＜0.05）；與D組比較，C組患者術中心動過緩發生率降低（P＜0.05）。見表6。

表5 5組各時間點鎮痛和鎮靜評分比較 （n =15，±s）

表5 5組各時間點鎮痛和鎮靜評分比較 （n =15，±s）

組別鎮痛評分（FPS） 鎮靜評分（Ramsay）Ta Tb Tc Ta Tb Tc A 組 6.0±0.4 4.5±0.6 4.2±1.4 1.9±0.1 2.3±0.8 2.4±0.7 B 組 0.9±0.1 2.3±0.3 0.9±0.2 2.3±0.7 2.4±0.3 2.3±0.4 C 組 0.7±0.1 0.5±0.1 1.1±0.1 2.7±0.5 2.6±0.8 2.7±0.7 D 組 0.6±0.1 0.4±0.1 0.9±0.2 2.8±1.1 2.7±0.4 2.8±0.5 E 組 8.1±1.2 6.1±1.5 6.7±1.5 1.0±0.6 1.3±0.2 1.5±0.2

圖8 5組不同時間FPS評分變化趨勢

圖9 5組不同時間Ramsay評分變化趨勢

表6 5組不良反應發生率比較 [n =15，例（%）]

3 討論

全身麻醉下實施腹腔鏡胃癌根治術期間，麻醉及手術多種因素都可能使患者產生應激反應，導致中樞交感神經系統過度興奮，引起機體應激激素的分泌[3-4]。皮質醇血漿濃度升高、降低與血糖、胰高血糖素水平升高、降低有直接或間接的直線相關性[5-6]。本研究通過檢測不同時間點患者的皮質醇、腎上腺素、胰高血糖素血漿濃度及血糖濃度，來明確不同劑量下的Dex，對患者應激水平的抑制程度。

過度應激，臨床常表現為血壓升高、HR增快[7-8]。Dex是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可以減少神經-內分泌反應：①降低血漿兒茶酚胺類物質水平與減少其釋放，使血漿去甲腎上腺素濃度、腎上腺素濃度下降；②降低血漿皮質醇濃度，使血糖下降，降低血漿胰高血糖素濃度；③減輕插管反應、使麻醉誘導、術中血流動力學更平穩、患者術后恢復質量更高。然而，不同劑量Dex對圍術期穩定患者血流動力學、降低手術刺激以及改善患者蘇醒質量的效果不同[9]。本研究結果表明，Dex 0.5 μg/kg和Dex 0.6 μg/kg對圍術期心血管波動有抑制作用。血液生化檢測所得的應激指標也同樣提示，說明5組在同一麻醉深度（Narcotrend在D1～D2水平）下，隨著Dex劑量的增大，對手術患者應激反應抑制程度越大，越利于患者的血流動力學的穩定。

隨著老年患者的手術量不斷增大，術后躁動或譫妄并發癥的風險也不斷增加[10]，而圍術期患者血流動力學不平穩、阿片類鎮痛藥不合理使用等是增加老年患者術后躁動或譫妄的重要因素，嚴重影響患者康復質量，甚至增加術后死亡率。探討本研究Dex使用的最佳劑量，除對不同劑量Dex抑制手術應激程度進行研究外，也必須對患者的復蘇質量進行評價。本研究中，Dex對患者術后躁動有改善作用，劑量越大改善越明顯。這與KIM等[11]研究結果相似。患者回病房后，B、C和D組患者術后鎮痛評分和鎮靜評分均優于A組和E組，進一步證實不同劑量Dex對患者術后鎮痛和鎮靜作用有不同效果，劑量越大、效果越好。從影響患者術后拔管時間來看，D組患者的拔管時間長于其余小組。表明雖然隨著Dex劑量的增加，雖然可以獲得更好的SAS躁動評分，但是卻延長患者的蘇醒時間。劉印華等[12]研究發現，負荷量Dex 1.0 μg/kg靜脈注射時，會嚴重影響患者蘇醒。本研究D組同劉印華等研究結果相似。

從不良反應情況來看，Dex可減少患者出現拔管時心動過速、嗆咳、拔管后惡心等不良反應發生率，且有著量效關系，劑量越大、效果越好。但Dex隨著劑量增加至本研究D組時，患者術中出現心動過緩比例增加。寒顫是麻醉后一種常見的并發癥，其發生率可高達45%左右[13]。研究顯示，Dex有較好地預防寒顫作用[14-16]。本研究結果進一步證實Dex可以預防寒顫的發生，且效果與劑量呈正相關。

皮質醇的分泌有晝夜節律，清晨與晚上人體分泌的量截然不同，為排除這種因素，筆者采用入選患者為上午在該院行靜吸復合全身麻醉下腹腔鏡胃癌根治術的老年患者。同時，本研究有如下局限性：①研究的樣本量相對不足；②術后鎮痛時間研究不完善（只對患者離PACU后1、2及3 h進行研究）；③只關注Dex麻醉后患者恢復特征和是否平穩，而沒有評估Dex對患者術后躁動、譫妄的遠期療效，需要進行長期隨訪做進一步評估。

綜上所述，老年患者腹腔鏡胃癌根治術在麻醉誘導前給予 Dex 0.5 μg/kg，隨后術中以 0.4 μg/（kg·h）的速率靜脈恒速輸注為此手術的最佳使用劑量。在該劑量下，可抑制術中應激反應，避免血流動力學劇烈波動，提高患者復蘇質量，而且患者術后鎮痛和鎮靜效果改善明顯。