低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林和保胎靈膠囊聯(lián)合應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究

張 蓉，周磊清，劉冬萍，劉 仙，宣毅飛

0 引言

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)是指孕婦妊娠后發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)，是臨床婦產(chǎn)科常見(jiàn)的疾病類(lèi)型。其相關(guān)病因較為復(fù)雜，包括內(nèi)分泌紊亂、免疫功能及染色體異常、生殖系統(tǒng)感染及生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、環(huán)境等因素[1-2]。但臨床上仍有超過(guò)50%的RSA存在病因不明的情況[3]。相關(guān)研究顯示，纖溶系統(tǒng)與凝血功能紊亂或異常會(huì)導(dǎo)致大量血栓形成，繼而出現(xiàn)胎盤(pán)血氧供應(yīng)不足、孕婦孕激素水平下降而導(dǎo)致流產(chǎn)，是導(dǎo)致RSA的主因[4]。臨床研究表明，低分子肝素作為抗凝藥物，在臨床治療羊水過(guò)少、抗磷脂體陽(yáng)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中有顯著療效[5]。因此，本研究主要探討低分子肝素、小劑量阿司匹林及保胎靈膠囊聯(lián)合應(yīng)用于不明原因RSA的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院婦產(chǎn)科2016年10月至2017年10月收治的86例不明原因RSA患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～35歲；經(jīng)臨床診斷及檢查符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者連續(xù)發(fā)生2次及以上的流產(chǎn)，孕酮及甲狀腺功能正常，無(wú)全身性感染疾病，無(wú)自身免疫性疾病，無(wú)血栓史，夫婦染色體檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜息肉、肌瘤及畸形者；空腹血糖、胰島素異常，男方血常規(guī)、肝功及精液檢查異常者。86例患者符合以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字分組法分為2組。對(duì)照組43例，年齡22～35歲，平均年齡(27.45±3.57)歲；自然流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均流產(chǎn)次數(shù)(3.66±1.74)次；流產(chǎn)孕周7～14周，平均流產(chǎn)孕周(12.47±1.36)周。觀察組43例，年齡22～34歲，平均年齡(27.67±3.63)歲；自然流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均流產(chǎn)次數(shù)(3.48±1.66)次；流產(chǎn)孕周8～14周，平均流產(chǎn)孕周(13.12±1.48)周。兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)及孕周等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者經(jīng)臨床確診妊娠后輔以黃體酮、葉酸及維生素E等常規(guī)治療。觀察組給予低分子肝素皮下注射+口服小劑量阿司匹林及保胎靈膠囊治療。低分子肝素鈣注射液(立邁青，兆科藥業(yè)合肥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H10980166，規(guī)格：5 000抗Ⅹa因子國(guó)際單位)，皮下注射，5 000 IU/次，1次/d；阿司匹林腸溶片(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022423，規(guī)格：25 mg/片)，25 mg/次，1次/d；保胎靈膠囊(江西銀濤藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080613，規(guī)格：0.5 g/粒)，0.5 g/次，3次/d。對(duì)照組給予口服小劑量阿司匹林+保胎靈膠囊治療，阿司匹林及保胎靈膠囊的用法、用量同觀察組。低分子肝素鈣用藥至妊娠12周后停止，兩組患者均持續(xù)用藥至整個(gè)妊娠過(guò)程，治療期間每周常規(guī)驗(yàn)血1次，每間隔3 d檢測(cè)凝血功能1次，根據(jù)患者凝血功能情況調(diào)整肝素用量，常規(guī)監(jiān)測(cè)血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及超聲檢查，以便了解胎兒發(fā)育情況。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者妊娠結(jié)局，包括分娩孕周、流產(chǎn)率、足月產(chǎn)率及活產(chǎn)率。②比較兩組患者治療前后激素水平、凝血指標(biāo)情況；分別于治療前、后取患者清晨空腹外周靜脈血3～5 ml，2 500 r/min離心10 min，取上清液，待用。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇(E2)、β-HCG、血小板數(shù)量(PLT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)及D-二聚體(D-D)水平，所用儀器為貝克曼庫(kù)爾特 AU5800 SERIES全自動(dòng)生化分析儀，本次檢測(cè)所用試劑均來(lái)自霍夫曼·羅氏公司。③比較兩組患者治療前后免疫功能情況：分別于治療前、后取外周血，采用ThermoFisher Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④比較兩組患者用藥期間不良反應(yīng)及妊娠并發(fā)癥情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局比較 兩組患者流產(chǎn)率及足月產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者平均分娩孕周較對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.05)，活產(chǎn)率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能情況 兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高(P<0.05)，觀察組CD4+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組，CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者妊娠結(jié)局情況比較(例，%)

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況比較

注：與治療前比較，**P<0.01；△治療后兩組比較

2.3 兩組患者治療前后激素水平、凝血指標(biāo)情況 兩組患者治療前E2、β-HCG、PLT、APTT及D-D水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后E2、β-HCG水平升高(P<0.05)，D-D水平降低(P<0.05)，PLT、APTT水平治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組E2、β-HCG水平高于對(duì)照組，D-D水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者用藥期間不良反應(yīng)及妊娠并發(fā)癥情況 兩組患者用藥治療期間不良反應(yīng)及妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4、表5。

3 討論

RSA是臨床常見(jiàn)的婦產(chǎn)科疾病，目前，對(duì)于原因不明的RSA，臨床上并無(wú)特效的治療藥物及方法，均為經(jīng)驗(yàn)性給藥治療。研究表明，孕激素水平的高低與自然流產(chǎn)有著密切的關(guān)系，是誘發(fā)RSA的重要因素之一[7]。在妊娠的7、8周左右，孕婦體內(nèi)孕激素逐漸由卵巢黃體分泌轉(zhuǎn)變?yōu)樘ケP(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，而血清E2及β-HCG是反映胚胎生長(zhǎng)發(fā)育情況的重要指標(biāo)。E2可促進(jìn)子宮內(nèi)膜孕激素受體的增長(zhǎng)，孕婦體內(nèi)受精卵著床后，滋養(yǎng)層細(xì)胞通過(guò)分泌β-HCG與體內(nèi)黃體細(xì)胞膜受體結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)孕激素的分泌，因此，E2、β-HCG水平的高低能夠有效反映孕婦體內(nèi)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的狀態(tài)，高水平的E2、β-HCG對(duì)于維持正常妊娠具有非常重要的作用。有研究顯示，RSA患者體內(nèi)血流處于高凝狀態(tài)，而血流速度的減慢以及血流量的減少使得子宮及胎盤(pán)動(dòng)脈出現(xiàn)纖維蛋白沉積、微血栓及局部梗死，造成胎盤(pán)血液灌注量減低，胎盤(pán)組織缺氧缺血，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)[8-9]。免疫耐受異常也是造成RSA的重要因素[10]。在妊娠過(guò)程中，高水平CD4+淋巴細(xì)胞及體液免疫能力能夠加強(qiáng)母體對(duì)胚胎的排斥，引起流產(chǎn)。因此，維持高孕激素水平、抗栓及免疫調(diào)節(jié)對(duì)維持正常妊娠具有重要的意義。

阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，是重要的環(huán)氧化酶抑制劑，小劑量的阿司匹林即可抑制環(huán)氧化酶的活性以及血栓素A2的生成，起到抑制PLT聚集和活化的作用[11-14]。因此，孕婦應(yīng)用小劑量阿司匹林后，可有效抑制血栓形成，增強(qiáng)胎盤(pán)及胎兒的供血供養(yǎng)。但長(zhǎng)時(shí)間、常規(guī)劑量的使用可對(duì)孕婦前列腺素的合成造成不利影響，進(jìn)而造成孕婦產(chǎn)程延長(zhǎng)、羊水減少、產(chǎn)后出血及胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此，臨床選擇應(yīng)慎重。低分子肝素是由普通肝素解聚制備衍生而來(lái)的一類(lèi)分子量較低的肝素，其除了具有促進(jìn)抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)抗凝作用外，還具有抑制Ⅹa、Ⅱa等因子的作用，其抗凝活性約為普通肝素的2～4倍[16-17]。此外，低分子肝素還能降低血液黏稠度，增加胎盤(pán)血供；還參與胚泡對(duì)子宮內(nèi)膜上皮的黏附與侵入，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和胎盤(pán)的形成；抑制纖維蛋白的轉(zhuǎn)換，降低白細(xì)胞介素-17、CD4+T淋巴細(xì)胞的釋放，進(jìn)而減輕妊娠免疫抑制的作用，減少流產(chǎn)的發(fā)生[18-19]。因其不通過(guò)胎盤(pán)，不會(huì)威脅胎兒安全，因此，已被廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科的臨床治療中。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后E2、β-HCG、CD8+水平高于對(duì)照組，D-D、CD4+、CD4+/CD8+水平低于對(duì)照組，分娩孕周較對(duì)照組延長(zhǎng)，且活產(chǎn)率高于對(duì)照組。結(jié)果表明，低分子肝素在改善妊娠婦女體內(nèi)孕激素水平、凝血功能、免疫耐受調(diào)節(jié)方面均優(yōu)于阿司匹林，可顯著改善孕婦的妊娠結(jié)局。

表3 兩組患者治療前后激素水平、凝血指標(biāo)情況比較

注：與治療前比較，**P<0.01；△治療后兩組比較

表4 兩組患者用藥期間不良反應(yīng)比較(例，%)

注：兩組比較，χ2=1.556,P=0.459

表5 兩組患者妊娠并發(fā)癥情況(例，%)

注：兩組比較，χ2=1.333，P=0.513

綜上所述，低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林和保胎靈膠囊聯(lián)合應(yīng)用可有效改善不明原因RSA患者的體內(nèi)孕激素水平、凝血及免疫功能，改善妊娠結(jié)局，其臨床療效顯著，因此，其在不明原因RSA的治療中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。