一例藥物性肝損傷合并高血壓患者的藥學監護

王 男，鄧 嬌，張艷琳，孟威宏，趙慶春*

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物生物制劑、傳統中草藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所導致的肝臟損傷，可表現為各種類型的急、慢性肝臟損傷[1]。有研究表明，引起DILI的常見藥物包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗結核藥物、心血管系統藥物、中樞神經系統藥物、代謝性疾病藥物、激素類藥物及某些生物制劑等[2-3]。藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一[4-5]，重者可致急性肝衰竭，甚至死亡[6]。其中，對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7-8]。早期確認藥物性肝損傷類別，及時停止引起DILI 的藥物，根據患者個體差異對癥治療，對提高藥物的治療效果及合理安全用藥具有重要的臨床意義。為此，筆者對1例藥物性肝損傷合并高血壓及糖尿病患者的用藥方案進行優化與藥學監護，旨在結合本病例，協同醫生進行最佳治療方案的確定，以確保患者用藥安全。

1 臨床資料

患者，男，30歲，體重指數(BMI) 28.34 kg/m2。以“身目黃染4 d”為主訴，于2016年3月28日入院。患者1周前無明顯誘因出現發熱、周身冷，口服“撲熱息痛”4～5片/d，以及“頭孢類”(具體品種不詳)藥物3次/d，1片/次，共服用5 d，自述體溫降至正常。患者服藥期間出現惡心、嘔吐1次，嘔吐物為藥物及水樣物，無嘔血。4 d前患者發現目黃、身黃，無皮膚瘙癢，無腹痛、腹脹，就診于當地醫院，行腹部超聲提示：脂肪肝、膽囊壁厚、脾大，肝功能：血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 1 891 U/L；血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 397 U/L；血清總膽紅素(TBIL) 126.39 μmol/L；血清直接膽紅素(DBIL) 97.91 μmol/L。患者為進一步治療入院，因“肝功能異常”收入消化科。患者飲酒5余年，平均每日7～8瓶啤酒。高血壓病3年余，血壓最高200/140 mmHg；發現血糖升高3年余，空腹血糖最高11 mmol/L，均未系統治療。否認藥物、食物過敏史。母親高血壓、糖尿病10年余，否認家族遺傳病病史。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸17次/min，血壓 205/142 mmHg。

入院診斷：①肝損傷；②高血壓病；③糖尿病。

2 藥物治療方案

患者入院后初始治療方案如下：①保肝：谷胱甘肽鈉粉針1 200 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d；②降黃：丁二磺酸腺苷蛋氨酸粉針1 000 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d，靜脈續滴；③控制血壓：苯磺酸氨氯地平片2.5 mg，1次/d，口服。

3 初始治療方案分析

患者，青年男性，既往高血壓、糖尿病病史3年、長期大量飲酒史5年。1周前因發熱、周身冷，自行服用“撲熱息痛”及“頭孢類”藥物后出現身黃、目黃的癥狀，就診于外院，腹部超聲提示：脂肪肝、膽囊壁厚、脾大，肝功能指標也明顯異常。本次入院后診斷為肝損害，給予保肝、降黃、降壓治療，住院期間密切關注患者肝功能、血壓及血糖水平，在選擇用藥時應關注藥物對肝臟的影響，目前已停用損傷肝臟的可疑藥物。具體初始用藥分析如下。

3.1 患者保肝藥物的選擇 結合患者的個人危險因素、用藥史、疾病史及長期飲酒史，根據RUCAM因果關系評估量表[9]計算，該患者評分為7分，懷疑是由對乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷(DILI)。根據《藥物性肝損傷診治指南》及《2015澳大利亞對乙酰氨基酚中毒管理指南》，由對乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷首選藥物為N-乙酰半胱氨酸，其是唯一被美國食品及藥物管理局批準用于治療對乙酰氨基酚中毒的藥物。但使用時具有一定的時間窗，指南上推薦8 h內使用有效。對于劑量的要求：口服乙酰半胱氨酸，初次口服140 mg/kg，以后每4 h口服70 mg/kg，共72 h。注射用乙酰半胱氨酸，分3個階段給藥。第1階段：150 mg/kg，200 ml 5%葡萄糖溶液持續1 h給藥；第2階段：50 mg/kg，500 ml 5%葡萄糖溶液持續4 h給藥；第3階段：100 mg/kg，1 000 ml 5%葡萄糖溶液持續16 h給藥，共21 h持續給藥。由于本院內無N-乙酰半胱氨酸的注射劑型，并且該患者的發病時間已超過指南推薦的治療時間窗，故選用了與N-乙酰半胱氨酸作用機制相似的谷胱甘肽。還原型谷胱甘肽是近年來應用于肝硬化患者的常用治療藥物，能促進糖、脂肪及蛋白質代謝，維持細胞的正常代謝及細胞膜的完整性，也能與親電子基、氧自由基等毒性物質結合，具有廣泛的抗氧化作用，在酒精性肝病、病毒性肝炎、急性肝損害和藥物性肝病等肝臟疾病的治療中具有很好的療效和安全性[10]。

對于由藥物引起的肝損傷，首先應停用可疑的藥物，其次根據肝細胞損傷類型選擇適合的保肝藥物。目前，患者已停用可疑的藥物，根據《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)，基于受損靶細胞類型，將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。其中肝細胞損傷型的診斷標準為：ALT≥3 ULN，且R≥5。R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。

根據患者的肝功能指標(ALT 1 891 U/L，ALP 105.3 U/L)計算出該患者的R=45。根據結果可判斷該患者為肝細胞損傷型的DILI。《藥物性肝損傷診治指南》中指出，異甘草酸鎂可用于治療血清ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型藥物性肝損傷。但是由于該患者除藥物性肝損傷外還合并高血壓，在選用保肝藥時，應考慮到對未能控制的高血壓患者需禁用異甘草酸鎂。

患者目前肝臟受損，影響膽汁的排泄。患者血清TBIL 64.4 μmol/L，血清DBIL 47.5 μmol/L，黃疸癥狀明顯。應積極促進膽汁排泄，以免其他合并癥的發生。給予患者促進膽汁排泄藥物。因患者有長期飲酒史，在給予谷胱甘肽的基礎上，聯合給予患者丁二磺腺苷蛋氨酸促進膽汁排泄，可有效減輕酒精引起的線粒體損傷，加快肝臟恢復。

3.2 DILI合并高血壓降壓藥物的選擇 患者發現高血壓3年余，未系統服用藥物，入院時血壓205/142 mmHg。《高血壓合理用藥指南》中指出，對于合并糖尿病的高血壓患者，降壓目標為<140/90 mmHg，若患者年輕或能耐受，可進一步降低，目標可達到130/80 mmHg。患者既往發現血糖升高3年，未系統診治，此次因肝功能損害入院，故初始選用降壓藥時應避免藥物對肝臟的損害，同時要兼顧對糖代謝的影響。對于高血壓合并糖尿病患者，降壓藥物的常規治療為ACEI或ARB。利尿劑、β受體阻滯劑和CCB 可作為二級藥物或聯合用藥。但由于β受體阻滯劑在一定程度上能夠掩蓋低血糖癥狀，容易出現低血糖的1型糖尿病患者應該慎用β受體阻滯劑[11]。肝功能受損患者降壓藥物的選擇需注意：ACEI、ARB類不需要調整劑量；β受體阻滯劑(普萘洛爾與美托洛爾幾乎全部經肝臟代謝，在肝功能受損時需減量使用)；利尿劑需慎用；CCB(肝損害患者中硝苯地平半衰期延長、氨氯地平排泄延長，研究表明，對肝功能受損患者并無嚴重影響[12-13]；可在重癥肝病患者適當減量，觀察肝功能情況)。患者既往間斷服用降壓藥物苯磺酸氨氯地平，故初始繼續給予患者苯磺酸氨氯地平進行降壓治療。苯磺酸氨氯地平主要經肝臟代謝，故初始給予小劑量進行降壓治療。

患者目前應用苯磺酸氨氯地平控制血壓，臨床藥師建議監測患者日后的血壓及肝功能的變化，若控制不理想可考慮換藥或者聯合其他降壓藥物治療，可推薦選擇ACEI或ARB藥物及下文的優化降壓方案。

3.3 初始用藥監護 患者為藥物性肝損傷合并高血壓，所選降壓藥物為小劑量的苯磺酸氨氯地平，其主要經肝臟代謝，因此，應注意監測患者肝功能變化的趨勢，若該藥物對肝臟有影響，則要及時停藥，及時調整其他降血壓方案。

4 用藥方案調整及藥學監護

4.1 患者的降壓方案優化 患者高血壓病史3年，血糖升高3年，合并藥物性肝損傷。綜合患者的病情，應積極控制患者血壓及血糖，以免并發其他心血管疾病，導致嚴重后果。入院后開始給予患者苯磺酸氨氯地平2.5 mg、1次/d控制血壓，血壓控制不理想，之后采用聯合降壓方案，調整降壓方案數次，見表1、表2。《高血壓合理用藥指南》中提到，對于合并糖尿病的高血壓患者，單藥降壓不理想時，可考慮聯合α、β受體雙重阻斷的阿羅洛爾，其對糖脂代謝影響較小，并且對肝臟影響亦小。也有文獻報道，阿羅洛爾聯合鈣離子拮抗藥氨氯地平可有效降低糖尿病患者的收縮壓和舒張壓，對糖代謝與脂代謝無不良影響，對高血壓合并糖尿病的患者安全有效[14]。阿羅洛爾是非選擇性的第3代β受體阻滯劑，對腎上腺素β受體和α受體均有一定的阻斷作用，且通過阻滯α受體對代謝產生有益作用，因此，其對代謝的影響小于傳統的β受體阻滯劑。考慮患者為藥物性肝損傷，在選擇降壓藥物時應避免對肝臟影響大的藥物。最終，在患者肝功能好轉后，提高苯磺酸氨氯地平的劑量，并聯合阿羅洛爾降壓后，血壓控制在70～80/130～140 mmHg，該降壓方案不影響患者肝臟功能。

4.2 用藥教育 患者因藥物引起肝損傷，囑患者在日后用藥時應關注藥物對肝臟的影響，以及不要自行加大藥物的劑量。同時，患者診斷為脂肪肝，應告知患者限酒，最好戒酒，此外，日后生活中應低鹽、低脂、糖尿病飲食，加強體育鍛煉。

5 討論

在臨床中，藥物性肝損傷應引起廣泛重視。DILI的危險因素包括宿主因素(年齡、性別、妊娠、基礎疾病)、藥物因素(化學性質、劑量、療程及藥物相互作用)、環境因素等。故臨床藥師參與治療DILI的過程中，需協助臨床醫生對患者進行全面的評估(藥學評估和病情評估)。

本例患者為藥物性肝損傷合并高血壓的典型病例。對于此類患者應高度重視，且需全面詳細地詢問患者既往用藥情況，包括藥物的名稱、劑量、療程及用藥時間。在選擇治療合并癥的用藥方案時，應全面考慮是否可能加重患者的基礎疾病。若懷疑因藥物導致疾病的發生，藥師應根據患者用藥史、發病時間、發病特點等，協同醫師判斷藥物是否與疾病相關。

在本例患者的治療過程中，臨床藥師利用藥學專業知識，查閱相關指南及文獻，結合患者的合并癥，對該患者的藥物治療方案進行用藥分析、調整和全程藥學監護；積極協同醫生為患者制定最佳的個體化治療方案，避免造成進一步肝損傷。同時，臨床藥師積極地向患者提供相關的用藥教育，如：藥物的用法用量，服藥時間，服藥注意事項，可能的不良反應及其處理措施等，并且告知患者戒酒，低鹽、低脂、糖尿病飲食，積極加強體育鍛煉等。通過對患者進行用藥指導體現了臨床藥師的自身價值。

表1 住院期間患者肝功能各項指標

表2 患者在院期間血壓變化及用藥調整