克唑替尼治療肺癌肝毒性與CYP3A5基因多態性的相關性分析

顧鵬 王璇 周月琴

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其中85%的患者分型為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1-2]。隨著精準醫學的發展，NSCLC的治療已經進入個體化時代。2007年，科學家們發現了棘皮動物微管相關蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因與肺癌相關，而針對EML4-ALK 融合基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼在多項研究中被證實具有良好的臨床療效及耐受性[3-4]。

克唑替尼主要通過肝微粒體酶進行代謝，酶的代謝活性直接影響克唑替尼在體內的血藥濃度[5]。CYP3A是藥物代謝酶細胞色素P450(cytoehromeP450, CYP450)的一個亞家族，是參與藥物代謝的主要酶系，主要分布在小腸和肝[6-7]。基因變異是CYP3A5酶表達的主要調控方式，CYP3A5被認為是造成個體間CYP3A活性差異的最主要原因[8]。CYP3A5 基因具有30多個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)位點，但并不是所有的基因突變均可引起酶活性改變。其中CYP3A5*3突變頻率最高，攜帶突變型純合子(CYP3A5*3/*3)的個體不表達CYP3A5，CYP3A5酶失去部分功能或喪失活性，導致對底物的代謝效率下降[9]。本文選擇影響酶的催化活性的等位基因變異型——CYP3A5*3進行基因型研究，通過比較陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)新橋醫院使用克唑替尼治療肺癌患者的CYP3A5基因型差異，探討克唑替尼相關的藥物性肝損傷與CYP3A5基因多態性之間可能存在的相關性。

對象與方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2017年12月在陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)新橋醫院采用克唑替尼治療的84例NSCLC患者。其中男性36例，女性48例，中位年齡44.3歲，病理診斷4例為腺鱗癌，其他均為腺癌，12例為Ⅲb期，其他均為Ⅳ期?！?br>