視神經脊髓炎患者背側注意網絡的靜息態功能磁共振研究

郭 溪，張 雪，張寧男楠，于春水

（天津醫科大學總醫院醫學影像科，天津 300052）

注意是一種普遍的心理認知特征，通常指有選擇地加工某些刺激而忽視其他刺激的傾向。背側注意網絡（Dorsal attention network，DAN）， 又稱視空間注意網絡，負責管理空間注意和視覺運動，參與目標導向的自上而下（內源性）的注意定向。DAN包括兩個核心腦區，分別為頂內溝（Intraparietal sulcus，IPS）和額葉眼動區（Frontal eye field，FEF）[1－2]。

許多研究發現視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）患者存在認知功能的減退，其中包括注意功能的損害[3－5]。然而，很少有研究關注NMO患者腦注意網絡的改變，導致其注意功能受損背后的神經機制尚不明確。

目前，靜息態功能磁共振成像已廣泛應用于神經精神疾病的研究中。基于圖論的功能連接強度（Functional connectivity strengths，FCS）分析是一種新興的數據驅動方法，用于計算全腦每個體素與其他體素之間連接強度的總和。具有較高FCS值的腦區通常被認為是全腦功能網絡內與其他腦區高度相關的核心腦區。目前，此方法已在孤立綜合征、多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）等疾病研究中得到應用[6]。本研究根據前人提出的方法[7]，利用靜息態功能磁共振數據構建DAN，通過比較NMO患者與正常人DAN內FCS的差異，探索NMO患者DAN的損害模式，為NMO患者注意缺陷的機制提供線索。

1 材料與方法

1．1 研究對象

本研究經天津醫科大學倫理委員會批準，所有受試者均簽署了知情同意書。本研究共入組了43名NMO患者和44名性別、年齡和受教育程度相匹配的健康正常人。

入組標準為年齡18～70歲和右利手。所有NMO患者均符合Wingerchuk修訂診斷標準[8]，具備兩個必要條件即視神經炎和脊髓炎，以及以下三項支持條件中的至少兩項：脊髓T2信號病灶累及3個或3個以上椎體節段；腦MRI病變不符合MS的診斷標準；血清NMO－IgG陽性。排除標準包括：①MRI掃描禁忌證；②頭顱損傷或其他神經精神疾病史；③其他自身免疫性疾病；④圖像質量不佳。所有受試者的詳細人口統計學數據見表1。

1．2 注意功能評價

使用符號－數字模式測驗（Symbol－digit modalities test，SDMT）評價所有受試者的注意水平[9]（表 1），得分越少說明注意力越無法集中。

1．3 MRI數據采集及處理

1．3．1 數據采集

采用GE Discovery MR750 3．0T磁共振掃描儀及頭部八通道相控陣線圈采集MRI數據。數據掃描過程中，每位被試均保持仰臥位，使用泡沫墊減小頭動，并保持閉眼、放松、清醒狀態，避免結構性思維。

靜息態功能磁共振數據掃描采用單次激發平面梯度回波序列，采集參數如下：重復時間（TR）/回波時間（TE）=2000 ms/45 ms，視野（FOV）=220 mm×220mm，矩陣 64×64，翻轉角 90°，共 32 個橫斷層面，層厚4 mm，層間隔0．5 mm，共掃描180個時間點。

1．3．2 數據預處理

應用工具箱（Data processing assistant for resting－atate fMRI advanced edition，DPARSFA）按以下步驟對靜息態功能磁共振數據進行預處理：①去除前10個時間點，以使磁場穩定并使參與者適應掃描噪音；②進行時間層校正；③頭動校正，排除頭動大于2 mm或2°的受試者；④去除協變量，包括6個頭動參數及其一階導數、腦脊液信號、腦白質信號以及全腦信號；⑤帶通濾波，去除低頻及高頻噪聲，頻率范圍為 0．01～0．08 Hz；⑥空間標準化，采用 T1結構像聯合配準。

1．3．3 背側注意網絡的構建

利用前人Meta分析得出的兩個種子點坐標[7]構建 DAN，包括右側 FEF（MNI 28，－7，53）及右側 IPS（MNI 31，－55，55）。 分別以這兩個峰值坐標點為中心、半徑為6 mm的球體來定義種子點，然后在健康對照組內計算種子點與全腦灰質內每個體素之間的功能連接。根據Fox等[7]提出的聯合分析方法，將與右側FEF及右側IPS均呈顯著正相關的體素定義為DAN。結果圖使用FWE（Family wise error）校正（P＜0．05），體素值大于 30。

1．3．4 背側注意網絡內FCS的計算

在以上步驟提取出的DAN模板內計算所有體素之間的Pearson相關系數，獲得每個受試者DAN的功能連接矩陣。由于去除全腦信號可能會引起有爭議的負相關，所以我們將相關系數的閾值定為0．2以上[10]。對于某一體素x0，其FCS為x0和其他所有體素之間功能連接的平均值。然后利用Fisherr-z變換得到每個被試標準化的FCS圖。最后，以6 mm的半高寬（FWHM）對所得FCS圖進行空間平滑。

1．4 統計分析

采用雙樣本t檢驗（SPSS 22．0軟件）比較兩組被試的年齡、受教育年限及SDMT評分的差異，采用卡方檢驗比較兩組性別組成的差異。采用雙樣本t檢驗比較兩組被試DAN內FCS的差異，比較時將性別、年齡及受教育年限作為協變量加以控制，并對結果進行基于體素水平的假陽性率（FDR）的多重比較校正（P＜0．05）。

2 結果

2．1 臨床資料及注意功能的組間差異

經統計，NMO患者與健康對照組在年齡、性別及受教育程度上無顯著差異。與健康對照組相比，NMO患者SDMT評分顯著降低 （P=0．006），提示NMO患者存在注意缺陷（表1）。

表1 人口統計學及臨床資料

2．2 DAN內FCS的組間差異

與先前研究一致，DAN主要分布于背側額頂葉皮質區 （圖1）。與健康對照組相比，NMO患者在DAN內存在多個FCS異常的腦區，包括雙側中央后回FCS的減低、左側頂上小葉 （Superior parietal lobule，SPL）及左側額上回（Superior frontal gyrus，SFG）FCS 的升高（FDR 校正，P＜0．05）（表 2，圖 2）。

3 討論

本研究結果顯示，與正常對照組相比，NMO患者SDMT評分顯著降低，提示NMO患者存在注意功能的缺陷；NMO患者DAN內存在FCS的改變，包括雙側中央后回FCS的減低、左側SPL及左側SFG的FCS升高。

表2 NMO患者與對照組相比FCS顯著異常的腦區

圖1 背側注意網絡分布圖。 圖2 NMO患者與對照組相比FCS顯著異常的腦區（P＜0．05，FDR校正）。其中暖色（冷色）區域代表NMO患者組FCS值升高（降低）。Figure 1. Distribution map of dorsal attention network(DAN)．Figure 2. Group differences in FCS between NMO patients and healthy control subjects(P＜0．05,FDR corrected)．The warm or cold colors represent increased or decreased FCS in NMO patients．

與既往研究結果一致[3－5]，本研究發現NMO患者存在注意缺陷。注意是認知功能的重要部分，調控人類的認知活動，注意缺陷與認知功能減退密切相關。先前關于MS、注意力缺陷/多動癥兒童、阿爾茲海默癥等患者的研究發現，任務態和靜息態下注意網絡內存在的腦區異常與注意障礙密切相關[11－13]。因此，本研究所發現的NMO患者DAN內FCS的改變很可能是其注意功能損害的神經基礎。

本研究發現NMO患者雙側中央后回的FCS減低。中央后回是軀體感覺中樞所在位置，據以往文獻報道，中央后回也在注意功能中發揮重要作用。中央后回可調控注意的再定向，尤其是在重新定位目標時，中央后回在視覺注意的分配中起到關鍵作用[14－15]。因此，NMO患者雙側中央后回的功能連接異常表明DAN內信息整合連通性的破壞，可引起注意再定向功能障礙，從而導致了NMO患者的注意缺陷。同時，既往研究發現，NMO患者中央后回的灰質體積減少[16]，提示NMO存在皮層結構損害，可構成此腦區功能改變的結構基礎，這一改變可能是原發性神經元損傷導致的直接結果，也可能繼發于視神經或脊髓病灶的華勒氏變性[17]。

本研究還發現NMO患者左側SPL及左側SFG的FCS升高。左側SPL是DAN的一個重要節點，與DAN核心腦區IPS有著相似的功能，均接收視覺信息的輸入、參與調控空間定向。具體而言，IPS主要參與目標特征改變而空間位置不變的內源性注意力轉移，而SPL則主要與目標空間移動引起的外源性注意力轉移相關[18]。左側SFG位于前額葉皮層的上部，與人類DAN核心腦區FEF的位置毗鄰，其參與目標特征導向的自上而下的注意選擇并引導眼睛尋找目標。不同于MS患者，NMO患者的認知功能減退發生于每次急性發作之后，在病情緩解階段并不會進行性發展[17]。因此我們推斷，作為DAN內的重要節點，左側SPL及SFG的FCS升高可能是為了限制認知減退的進展、加強網絡內核心腦區信息處理的代償性結果。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究中NMO患者部分接受了藥物治療，可能會對結果有影響。其次，本研究屬于橫斷研究，NMO患者DAN變化的因果關系需要今后進一步的縱向研究證實。綜上所述，本研究發現NMO患者存在注意缺陷并揭示了其DAN內FCS的變化模式，有助于認識及理解NMO患者注意缺陷的神經機制。