雷貝拉唑四聯療法根除Hp陽性消化性潰瘍有效性和安全性的系統評價

韓春花，李 筱

（青海衛生職業技術學院，青海 西寧 810000）

消化性潰瘍為消化內科常見疾病，病灶多見于胃和十二指腸，其主要影響因素有胃蛋白酶和胃酸的消化作用、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染[1]。根除 Hp 能治療慢性胃炎、促進潰瘍愈合、降低并發癥發生率[2]，同時能夠預防癌前病變及胃癌[3]。目前，臨床一線治療方案中，優先采用以質子泵抑制劑（PPI）為基礎的四聯用藥[4]。雷貝拉唑是新一代PPI藥物，起效快，作用持久穩定。目前，已有多項比較雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍的臨床研究，但由于樣本量較小、研究對象原發疾病及干預措施變化大，故尚無統一結論。我們采用Meta分析方法，系統評價雷貝拉唑四聯療法治療消化性潰瘍的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：（1）干預措施及研究類型：雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療Hp陽性消化性潰瘍的隨機對照試驗（RCT）、半隨機對照試驗（qRCT）和非隨機對照試驗（CCT）；（2）納入患者類型：經內鏡證實胃潰瘍或十二指腸潰瘍，年齡大于16 歲；（3）結局指標：痊愈、有效、總有效率、Hp 根除率、不良反應發生率。排除標準：（1）檢測前30天服用過非甾體抗炎藥、鉍劑、質子泵抑制劑或抗菌藥物；（2）并發上消化道出血、惡性腫瘤；（3）有嚴重心、肺、肝、腎、腦疾病；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 文獻檢索

以“雷貝拉唑”“奧美拉唑”“四聯”“Hp陽性”“消化性潰瘍”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“Rabeprazole”“Omeprazole”“Quadruple Therapy”“Peptic Ulcers”“Gastroduodenal Ulcer”“Marginal Ulcer”等為檢索詞，計算機檢索中文科技期刊數據庫（VIP，1989—2017.6.30）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1980—2017.6.30）、萬方數據庫（Wanfang，1998—2017.6.30），Pubmed（建庫—2017.6.30），Cochrane圖書館（建庫—2017.6.30）。手工篩查納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取

采用Cochrane 5.1.0版推薦的質量評價標準評價納入研究，評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、資料的完整性、選擇性報道和其他偏倚[5]。統計以下內容：第一作者、發表時間、患者信息、干預措施、方法學特征及研究結果。結局指標包括治愈率、總有效率、Hp根除率、不良反應發生率。文獻篩選、質量評價和數據提取由兩名評價員獨立完成，意見不一致時通過討論或提交第三方解決。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3分析軟件進行統計學分析。研究指標為分類變量，采用相對危險度（Relative risk，RR）及其95%可信區間（CI）表示，P＜0.05表示差異有顯著性。采用χ2檢驗，對納入研究進行異質性分析，P＞0.05表示研究間的異質性無顯著性差異，采用固定效應模型分析；反之為存在異質性，采用隨機效應模型分析，并對各研究進行亞組分析或敏感性分析，探索異質性的可能原因。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

本研究共檢出文獻648篇，排除重復文獻93篇，按納入與排除標準篩選后最終納入6篇[6-11]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征及質量

6 篇文獻中[6-11]，5 篇 RCT[6-8，10，11]、1 篇 CCT[9]，樣本量為 75～360例，療程7 d；雷貝拉唑四聯組用量為10～20 mg bid，療程1～4 w（見表1）。6篇文獻研究總體質量不高，5篇RCT中僅兩篇[8，11]采用隨機數字表法，無隨機序列的產生、分配方案隱藏及盲法的具體描述，其他偏倚均較高（見表2）。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入研究質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治愈率5篇文獻[6，7，9-11]（共835例患者）報告了治愈率。異質性檢驗結果：χ2=0.21，P=0.99，I2=0%，表明各研究間異質性差異不明顯，采用固定效應模型分析，見圖2。由圖2可知，P＜0.000 1[OR=1.99，95%CI（1.45，2.74）]，雷貝拉唑組消化性潰瘍治愈率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.2 有效率4篇文獻[6，9-11]（共703例患者）報告了有效率。異質性檢驗結果：χ2=2.58，P=0.46，I2=0%，表明各研究間異質性差異無顯著性，采用固定效應模型分析，見圖3。由圖3可知，P＜0.000 01[OR=3.31，95%CI（2.02，5.42）]。結果表明，雷貝拉唑組消化性潰瘍有效率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.3 Hp根除率所有文獻[6-11]（共1 089例患者）均報告了Hp根除率。異質性檢驗結果：χ2=3.32，P=0.51，I2=0%，表明各研究間異質性差異無顯著性，采用固定效應模型分析，見圖4。由圖4可知，P＜0.00001[OR=2.78，95%CI（1.90，4.06）]。結果表明，雷貝拉唑組治療消化性潰瘍的Hp根除率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.4 不良反應發生率4篇文獻[7，9-11]（共735例患者）報告了不良反應發生率。異質性檢驗結果：χ2=0.50，P=0.92，I2=0%，表明各研究間異質性差異不顯著，采用固定效應模型分析，見圖5。由圖5可知，P=0.21[OR＝0.66，95%CI（0.35，1.26）]。結果表明，兩組不良反應發生率差異無顯著性。

2.4 發表偏倚

6篇文獻比較了雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍的效果，有效率的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。

2.5 敏感性分析

本研究同時采用了不同效應量，以RR和OR進行敏感性分析，結果顯示，不同效應量改變并未影響研究結果的方向和顯著性。

圖2 雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍治愈率的Meta分析

圖3 雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍有效率的Meta分析

圖4 雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍的Hp根除率的Meta分析

圖5 雷貝拉唑四聯療法與奧美拉唑四聯療法治療消化性潰瘍的不良反應發生率的Meta分析

3 討論

本研究納入文獻6篇，其中5篇RCT、1篇CCT。研究對象原發疾病主要為消化性潰瘍，樣本量為75～360例，藥物治療時間為1～4 w。5項RCT中僅2項[8，11]采用隨機數字表法，均無隨機序列的產生、分配方案隱藏及盲法的具體描述，其他偏倚均較高。

3.1 雷貝拉唑四聯療法的有效性與安全性

質子泵抑制劑是目前治療消化性潰瘍最有效的藥物之一，但由于抗生素耐藥性增強、抑酸劑抑酸效果差異及藥物依賴性等原因，臨床大量應用的三聯療法的幽門螺旋桿菌根除率低于80%，探索新的治療方案成為當前研究的熱點之一[12]。目前，四聯療法（PPI+兩種抗生素+鉍劑）具有較高的Hp根除率，MaastrichtⅢ共識報告也提出包含鉍劑的質子泵四聯療法可作為一線治療的選擇[13]。該治療方法能夠有效避免反復治療失敗后的治療困難及耐藥菌株產生[14]。雷貝拉唑是目前已知起效最快、效價最強的PPI類藥物，其24 h抑酸效果明顯優于奧美拉唑，雷貝拉唑活化的pH范圍明顯增大，其抑制H+-K+-ATP酶活性的速度更快[15]，用藥后胃內pH值可迅速升高，為抗生素作用的發揮提供了低酸環境[10]。同時，它與質子泵的結合也是可逆的，停藥后胃酸水平可迅速恢復正常。

Meta分析結果顯示：雷貝拉唑能顯著提高Hp根除率，促進潰瘍愈合。雷貝拉唑四聯療法的Hp根除率高，但在不良反應發生率方面，與其他治療方法無顯著性差異。大部分納入研究的四聯療法干預時間為1～2w之后連續單用或二連用藥3～6周。

4篇文獻對雷貝拉唑的不良反應進行了統計，735例患者中，消化不良1例、腹瀉6例、頭暈頭痛2例、口干2例、失眠1例、皮膚瘙癢1例。研究均未對不良反應進行詳細描述，由于是四聯用藥，因此也無法對導致不良反應的原因進行分析。

3.2 本次研究的局限性

研究納入文獻少、質量不高、樣本量小，所有研究均無詳細的方法學描述，影響了評價結果的可靠性。基于當前證據，雷貝拉唑四聯療法能夠有效治療消化性潰瘍，其有效性與安全性高于奧美拉唑四聯療法，有非常重要的臨床應用價值。但研究結果論證強度較低，建議嚴格設計和實施大樣本、多中心RCT，評價雷貝拉唑治療消化性潰瘍的有效性和安全性。