游離脂肪酸與子癇前期和妊娠期糖尿病發生的相關性

張瑞晴，徐先明，張佳榮

上海交通大學附屬第一人民醫院婦產科，上海 200020

子癇前期和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠期常見的并發癥。子癇前期和GDM會增加母親和子代心血管疾病的發生風險[1]。為了維持胎兒的正常發育和自身的能量代謝，孕婦機體對脂肪的吸收能力明顯增強，形成生理性高血脂。高脂血癥特別是高三酰甘油(triglyceride, TG)血癥是代謝綜合征的危險因素。而子癇前期或GDM孕婦TG水平較正常妊娠孕婦TG水平升高[2-3]。

游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)是TG的代謝產物。與TG、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)相比，FFA可以更敏感且更早地反映脂質代謝功能障礙。研究[4]表明，循環FFA是葡萄糖代謝的關鍵調節因子，在子癇前期和GDM患者中增加。因此，本研究進一步分析了妊娠期婦女FFA水平與子癇前期和(或)GDM的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月1日至12月31日在上海交通大學附屬第一人民醫院分娩的孕婦2 435例。其中417例患有子癇前期和(或)GDM(觀察組)，包括子癇前期患者60例，GDM患者347例，子癇前期合并GDM患者10例；另選2 018例正常生產妊娠孕婦作為對照組。排除標準：(1)多胎妊娠；(2)妊娠前患有糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病或心血管疾病；(3)使用輔助生殖技術。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 GDM的診斷參考2014年我國《妊娠合并糖尿病診治指南》標準，即有以下任意1項或多項表現：(1)空腹血糖>5.1 mmol/L；(2)口服75 g葡萄糖后1 h血糖>10.0 mmol/L；(3)口服75 g葡萄糖后2 h血糖>8.5 mmol/L。子癇前期的診斷參考第8版《婦產科學》，即孕20周后出現收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg伴尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白(+)。

1.3 檢測指標及方法 各組孕婦在空腹12 h后，于清晨抽取靜脈血。用酶法檢測血脂代謝水平，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、HDL-C、LDL-C、FFA，由Olympus AU640型全自動生化分析儀完成。

2 結 果

2.1 兩組孕婦和胎兒基本臨床特征的比較 結果(表1)顯示：觀察組孕婦年齡、孕前BMI均大于對照組(P<0.001)；觀察組胎兒的出生體質量低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組孕婦脂代謝指標水平的比較 結果(表2)表明：觀察組TG和FFA水平高于對照組(P<0.01)；觀察組HDL-C和LDL-C水平低于對照組(P<0.05)；兩組TC水平差異無統計學意義。

表1 兩組孕婦和胎兒基本臨床特征的比較

BMI：體質指數

表2 兩組孕婦脂代謝相關指標水平比較 cB/ (mmol·L-1)

TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FFA：游離脂肪酸

2.3 子癇前期和(或)GDM的脂代謝異常影響因素多元logistic回歸分析 結果(表3)表明：孕晚期TG水平升高是子癇前期發生的危險因素(P=0.012)；TG水平升高是GDM發生的危險因素(P<0.001)；孕晚期FFA水平升高是子癇前期、GDM、子癇前期合并GDM發生的危險因素(P<0.01)。TC、HDL-C、LDL-C水平升高是GDM的保護因素(P<0.05)。

表3 多元logistic回歸分析子癇前期和(或)妊娠期糖尿病的預測因素 cB/ (mmol·L-1)

TC:總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FFA：游離脂肪酸；GDM：妊娠期糖尿病

2.4 FFA預測子癇前期和(或)GDM的臨床價值 ROC曲線(圖1)示：血清FFA預測子癇前期和(或)GDM的曲線下面積(AUC)為0.591；以血清FFA<0.435 mmol/L為截斷點，其敏感度為65.50%、特異度為49.60%(P<0.001)。

圖1 FFA預測子癇前期和(或)GDM的ROC曲線

3 討 論

妊娠期伴隨糖、蛋白、脂肪的攝入量增加，孕婦體內營養物質的代謝水平也發生了變化。其中，脂代謝異常與妊娠期并發癥有關。人體攝取含脂肪的食物后，TG在腸腔中脂解成FFA和單酰甘油，并通過被動擴散被腸細胞吸收[5]。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)是循環中TG分解的主要酶，并且在需要大量FFA的組織中表達，如心臟、骨骼肌和脂肪組織。從乳糜微粒和極低密度脂蛋白釋放的FFA的量取決于胰島素刺激的LPL的活性[6]。由此可見，胰島素是FFA動員的調節因子，胰島素抵抗對TG和FFA代謝有重要影響。

GDM是以胰島素抵抗和β細胞受損為特點。Wang等[7]發現，胰島素抵抗和氧化應激反應是導致高TG和低HDL的主要原因，尤其是在GDM患者中；TG/HDL比值與GDM患病率有明顯相關性。本研究顯示，TG水平升高會增加GDM的風險，而HDL-C和LDL-C是GDM的保護因素，與既往研究相似。研究[8]發現，妊娠期高血壓和GDM患者孕早期血清中的TC和LDL-C濃度均較高，而在孕中晚期下降。本研究中，孕晚期子癇前期和(或)GDM的患者血清中LDL-C水平低于對照組(P=0.01)，而TC在觀察組和對照組間差異無統計學意義。TC在孕晚期子癇前期和(或)GDM的患者中的變化還有待進一步研究。

子癇前期的主要發病機制是內皮細胞的激活和損傷，而脂質過氧化物和炎性細胞因子是導致內皮損傷的主要原因。Gallos等[9]發現，高三酰甘油血癥與子癇前期有關，且發生于子癇前期之前，認為TG可能參與子癇前期發生。本研究發現，調整孕婦年齡、孕前BMI和采血時孕周后，TG濃度使子癇前期發生風險增加了1.21倍。

FFA作為TG的產物，也會增加子癇前期和GDM患病及子癇前期合并GDM患病的風險。本研究中，子癇前期和(或)GDM患者血清中FFA水平明顯高于對照組(P=0.002)。研究[10]表明，GDM患者血清中FFA水平與胰島素敏感性負相關。FFA還可以通過抑制外周葡萄糖的利用和促進糖異生以誘導胰島素抵抗來促進子癇前期的發展[11]。上述研究表明，妊娠期胰島素抵抗與孕期子癇前期和(或)GDM具有一定的相關性。

綜上所述，脂代謝異常可促進子癇前期和(或)GDM發生率，其中孕晚期FFA的升高與子癇前期、GDM和子癇前期合并GDM風險的增加密切相關。通過對血脂代謝的研究及發現、干預、治療，將血脂控制在適當范圍內，可以降低母胎并發癥的發生率。