絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松靜滴唑來膦酸急性期發(fā)熱相關(guān)因素分析

浦祥玲 黃辰羊 張悠揚 崔冉 盛輝* 曲伸

1. 昆山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215300 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200072

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種與衰老有關(guān)的常見病，主要由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨吸收大于骨形成，骨鈣大量流失、骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨的強度和骨質(zhì)量下降，骨脆性增加易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥乃至死亡等問題，嚴重地影響老年人的身體健康及生活質(zhì)量[1]。2015年我國骨質(zhì)疏松性骨折約為269萬例次，2050年將達599萬例次，成為又一大危害公共健康衛(wèi)生疾病。因此，骨質(zhì)疏松有效治療日益得到認識和重視，作為有效抑制骨吸收藥物唑來膦酸(諾華制藥，5 mg/支)，一年一次靜脈注射患者依從性較高，在臨床應(yīng)用越來越廣泛[2-3]。多項研究報道使用唑來膦酸治療后急性期不良反應(yīng)發(fā)生率較高，使用過雙膦酸鹽為保護因素[4]，其他因素如年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、骨密度、血白細胞、單核細胞數(shù)、血鈣、血磷、I型膠原羧基端肽(carboxy-terminal telopeptide of type I collagen，CTX)、骨鈣素、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等與不良反應(yīng)發(fā)生關(guān)系不是很明確。本研究旨在通過收集使用唑來膦酸患者的詳細資料，分析和探討不良反應(yīng)發(fā)生潛在的影響因素，從而為臨床應(yīng)用提出一點啟發(fā)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年8月至2017年5月在上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，入選標準：(1)符合世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松的診斷標準[5]；(2)自然絕經(jīng)女性；(3)病歷資料記錄詳細。排除標準：(1)嚴重心、肝、肺、腎疾病者；(2)伴自身免疫性疾病、腫瘤；(3)伴甲亢、甲狀旁腺功能亢進等內(nèi)分泌疾病；(4)靜滴唑來膦酸治療前已有發(fā)熱者。

1.2 給藥方式

完善骨密度、血指標等檢查后唑來膦酸注射液5 mg/100 mL(諾華制藥有限公司)靜脈點滴，給藥前靜脈注射0.9%氯化鈉注射液250 mL，給藥后靜脈注射0.9%氯化鈉注射液500 mL進行充分水化。

1.3 觀察指標

記錄患者姓名、年齡、BMI、骨密度和血常規(guī)指標(白細胞、單核細胞、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù))、生化指標[谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、肌酐、尿素氮、尿酸]和骨代謝指標(血鈣、血磷、骨鈣素、I型膠原羧基端肽、甲狀旁腺素)；本次靜滴唑來膦酸注射液前 VitD、鈣劑和雙膦酸鹽的使用情況；靜滴唑來膦酸后3 d內(nèi)是否發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)熱(耳溫>38 ℃)的情況，分為發(fā)熱(-)組和發(fā)熱(+)組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示。計數(shù)資料用百分數(shù)形式表示。正態(tài)分布資料比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗、校正卡方檢驗或fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析法進行多因素分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料

兩組患者平均年齡、BMI、骨密度(L椎體BMD和右髖BMD)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 急性期不良反應(yīng)發(fā)熱的發(fā)生情況

本次入選102例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者接受靜滴唑來膦酸，其中28例(27.45%)發(fā)生急性期不良反應(yīng)發(fā)熱癥狀(耳溫>38 ℃)。發(fā)熱持續(xù)1～3 d，3例伴有肌肉痛，給予酚麻美敏片均緩解；74例患者無發(fā)熱及其他嚴重不適。

2.3 既往用藥與急性期不良反應(yīng)發(fā)熱發(fā)生的關(guān)系

靜滴唑來膦酸治療前，使用VitD和鈣劑與患者發(fā)熱與否沒有關(guān)聯(lián)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而臨床使用雙膦酸鹽與患者的發(fā)熱與否有關(guān)，雙膦酸鹽的使用可以降低急性期不良反應(yīng)發(fā)熱的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組患者一般資料、血常規(guī)、肝腎功能、骨代謝指標組間比較

注：*P<0.05。

續(xù)表1 兩組患者一般資料、血常規(guī)、肝腎功能、骨代謝指標組間比較Continued table 1 Comparison of general characteristics, blood routine, liver and kidney function and bone metabolic index between patients with and without

注：*P<0.05。

表2 兩組患者靜滴唑來膦酸治療前既往臨床用藥的比較

2.4 發(fā)熱(-)組和發(fā)熱(+)組治療前各項指標組間比較

靜滴唑來膦酸治療前，發(fā)熱(+)組的炎性指標中性粒細胞與淋巴細胞比(neutrohpil-lymphocyte ratio，NLR)和骨代謝指標骨鈣素均高于發(fā)熱(-)組，組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而發(fā)熱(+)組超氧化物歧化酶低于發(fā)熱(-)組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的白細胞、中性粒細胞數(shù)和淋巴細胞數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮和尿酸等指標組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；骨代謝參數(shù)(血鈣、磷、CTX、PTH)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.5 發(fā)熱影響因素Logistic回歸分析

將發(fā)熱(-)組和發(fā)熱(+)組治療前組間差異指標(超氧化物歧化酶、骨鈣素和NLR)作為協(xié)變量，發(fā)熱與否作為因變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示超氧化物歧化酶與發(fā)熱與否存在相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.6 Logistic回歸分析方程建立

將發(fā)熱(-)組和發(fā)熱(+)組治療前超氧化物歧化酶作為協(xié)變量，發(fā)熱與否作為因變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示超氧化物歧化酶OR值為0.985，95%CI of OR為0.972～0.999，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。建立回歸方程 LogitP=-0.015*超氧化物歧化酶，本方程的預(yù)測準確率為72.5%。詳見表4。

表3 發(fā)熱與相關(guān)影響因素的二元Logistic回歸分析

注：因變量發(fā)熱(-)組定義為0，發(fā)熱(+)組定義為1。

表4 發(fā)熱與SOD的二元Logistic回歸方程

注：因變量發(fā)熱(-)組定義為0，發(fā)熱(+)組定義為1。

2.7 超氧化物歧化酶-發(fā)熱、既往雙膦酸鹽使用-發(fā)熱的受試者操作特征曲線

以有無發(fā)熱為狀態(tài)變量(狀態(tài)變量值設(shè)置為0)，以超氧化物歧化酶為檢驗變量制作受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(圖1)，結(jié)果顯示超氧化物歧化酶-發(fā)熱的曲線下面積為0.64，標準誤為0.065，P=0.03，95%的置信區(qū)間為(0.513，0.767)，超氧化物歧化酶截斷點為129.5 U/L。診斷價值較低(0.5～0.7)。以有無發(fā)熱為狀態(tài)變量(狀態(tài)變量值設(shè)置為0)，以既往雙膦酸鹽使用與否為檢驗變量制作ROC曲線(圖2)，結(jié)果顯示既往雙膦酸鹽使用-發(fā)熱的曲線下面積為0.702，標準誤為0.059，P=0.002，95%的置信區(qū)間為(0.587，0.817)，說明診斷價值中等(0.7～0.9)。

圖1 超氧化物歧化酶-發(fā)熱的受試者操作特征曲線

圖2 既往雙膦酸鹽使用-發(fā)熱的受試者操作特征曲線

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松在中老年女性中發(fā)病率高，危害不容忽視，藥物一直是國內(nèi)外對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要治療措施[6]。唑來膦酸作為療效確切的新一代抗骨質(zhì)重吸收藥物，因靜脈注射一年一次，在臨床應(yīng)用越來越廣泛。同時，臨床報道該藥急性期不良反應(yīng)發(fā)生率較高，一過性發(fā)熱、肌痛、骨痛、流感樣癥狀、低鉀血癥和腎功能損害等，對患者的整體影響較小[6-7]。不良反應(yīng)發(fā)熱最為常見，部分患者表現(xiàn)為中高熱[8]，用藥后的中高熱對患者治療前溝通或后繼用藥增加心理恐懼，甚至增加老年患者心衰的風(fēng)險。目前臨床上以非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥或激素退熱對癥處理。本研究旨在觀察患者用藥后發(fā)熱與否，是否與患者用藥史、骨密度和血生化等指標有關(guān)，研究急性期不良反應(yīng)發(fā)熱的發(fā)生情況和潛在影響因素，為臨床早期判斷和干預(yù)提供參考。

本研究結(jié)果顯示，唑來膦酸治療前，臨床使用VitD和鈣劑與發(fā)熱與否沒有關(guān)聯(lián)，而雙膦酸鹽的使用可以降低急性期不良反應(yīng)發(fā)熱的發(fā)生，這與多數(shù)臨床研究相一致[9-10]。27.45%的患者發(fā)生急性期發(fā)熱表現(xiàn)， 對比國內(nèi)急性期不良反應(yīng)發(fā)熱發(fā)生率報道高達66.09%～72.90%[10-11]，與本研究結(jié)果出入較大，分析可能與設(shè)定發(fā)熱界限(耳溫>38 ℃)有關(guān)，且可能與入選的病例中使用過雙膦酸鹽比例較高有關(guān)。有報道急性期發(fā)熱與BMI[12]、年齡、骨密度[13]和淋巴細胞數(shù)[14]相關(guān)，本研究未體現(xiàn)差異。

發(fā)熱(+)組的中性粒細胞/淋巴細胞比率明顯高于發(fā)熱(-)組(P<0.05)，NLR是一種簡單經(jīng)濟有效的炎癥指標，其與腸道、心腦血管疾病、腫瘤等多種病變均有相關(guān)性[15-16]，發(fā)熱(+)組NLR指標較高，表明機體處于慢性炎癥狀態(tài)，筆者認為這種炎癥狀態(tài)與靜滴唑來膦酸后炎性反應(yīng)可能協(xié)同而易發(fā)熱。發(fā)熱(+)組患者的骨鈣素高于發(fā)熱(-)組(P<0.05)，與高志華[11]的研究結(jié)果相反，可能是數(shù)據(jù)巧合或者有關(guān)骨鈣素與不良反應(yīng)發(fā)熱的關(guān)系還有待多中心大樣本的研究。發(fā)熱(+)組的超氧化物歧化酶低于發(fā)熱(-)組(P<0.05)，二元Logistic回歸分析顯示超氧化物歧化酶為發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)熱的保護因素，目前相關(guān)報道極少。

在血漿和其他細胞外液中，主要的酶保護劑是SOD。SOD是體內(nèi)無處不在的清道夫，可以抑制多種淋巴因子、細胞及體液免疫損傷，具有極強的抗炎癥免疫防御作用[17-18]。體液免疫影響中當組織損傷、炎癥反應(yīng)時，強化SOD對患者免疫球蛋白及補體系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可使機體補體含量升高，補體C3和C4在機體抗炎免疫防御、維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及連接固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要橋梁作用。強化SOD能增加血中CD3+和 CD4+細胞的數(shù)量，維持T淋巴細胞亞群適度比例，有效改善細胞免疫毒性[19-20]。唑來膦酸通過阻斷破骨細胞基焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP)向法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)轉(zhuǎn)換抑制破骨作用，同時香葉基膦酸化產(chǎn)物大量蓄積，刺激V&2T細胞增殖產(chǎn)生大量炎癥因子IL-6、TNF-α和干擾素。Khajuria等[21]也證實唑來膦酸可抑制甲醛戊酸途徑，促進炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放，誘發(fā)發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。一項腎綜合征出血熱患者發(fā)病機理研究中進行血清SOD動態(tài)觀察，結(jié)果顯示SOD含量在發(fā)熱期明顯低于正常對照組。因此，低水平SOD抗炎免疫防御作用弱，與患者炎癥反應(yīng)發(fā)熱有關(guān)或者存在一定的聯(lián)系。

綜上所述，本研究中27.45%絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者在靜滴唑來膦酸后急性期發(fā)生了短暫性發(fā)熱反應(yīng)，組間比較高水平超氧化物歧化酶和既往雙膦酸鹽的使用可減少急性期發(fā)熱發(fā)生的風(fēng)險。相對于既往研究，超氧化物歧化酶在唑來膦酸應(yīng)用不良反應(yīng)的臨床價值有待進一步驗證。如何提高骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)超氧化物歧化酶水平是今后研究的方向。