二甲雙胍聯合阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥合并2型糖尿病的臨床療效

黃櫻 袁琳 趙東波 鞏萱 陸雯

珠海市人民醫院內分泌科，廣東 珠海 519000

絕經后骨質疏松是由于絕經后雌激素缺乏導致骨量減少、骨組織結構被破壞，使骨脆性和骨折危險性增加為特征的一類多因素疾病。糖尿病是一種代謝性疾病，其發病率和死亡率都很高。糖尿病患者有各種骨骼疾病，包括骨量減少或骨質疏松癥、糖尿病足綜合征[1]。糖尿病患者的骨骼和礦物質異常可能是由胰島素缺乏或抵抗和高血糖對骨和骨髓微環境的直接影響，骨基質蛋白的晚期糖基化終產物，異常的細胞因子和脂肪因子的產生及其對骨細胞的不利影響，和神經肌肉/骨骼相互作用受損[2-3]。骨質疏松癥是糖尿病患者最重要的代謝性骨病[2-3]。在國外女性健康研究中對32 089名絕經后婦女進行的一項前瞻性隊列研究顯示，1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)婦女報告髖部骨折的可能性是無T1DM婦女的12倍[4]。然而，與無2型糖尿病(T2DM)的女性相比，T2DM女性的髖部骨折風險也高1.7倍[4]。作為主要通過抑制肝臟葡萄糖生成而起作用的抗高血糖劑，二甲雙胍被廣泛用作T2DM患者的一線治療藥物[5]。據報道，二甲雙胍可通過腺苷50磷酸單酯活化蛋白激酶(AMPK)激活并隨后誘導內皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形態發生蛋白-2(BMP-2)表達誘導MC3T3-E1成骨細胞分化和骨基質合成。通過刺激Runx2和胰島素生長因子-1(IGF-1)產生，增加成骨細胞增殖，堿性磷酸酶活性和大鼠原代成骨細胞中形成的礦化結節的數量，促進了骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化的轉變[6]。雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)是治療骨質疏松癥最常用的藥物，在治療3～5年后可顯著降低骨折風險[7]。考慮到BPs治療骨質疏松癥的療效以及二甲雙胍對成骨的積極作用，本研究探索二甲雙胍對阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥合并T2DM患者的療效，以此來證實二甲雙胍對骨健康的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院門診及住院的120例T2DM伴骨質疏松癥患者。納入標準：(1)符合美國糖尿病協會2013年指南中T2DM的診斷標準[8]。(2)骨密度(bone mineral density，BMD)低于同性別骨峰值≥2.5個標準差，患者均有全身多處骨痛等臨床癥狀，符合骨質疏松癥的診斷。(3) 3個月內未用抗骨質疏松藥物，無二甲雙胍服用史。排除標準：患有慢性內分泌系統疾病如甲狀腺疾病或糖尿病；患有急性或慢性內科疾病如心臟、肝臟和腎臟疾病；使用甾體藥物(潑尼松龍、地塞米松和倍他米松)；在過去6個月內使用激素療法；或在過去2年中使用抗骨質疏松藥物(雷洛昔芬、雙膦酸鹽等)；有吸煙史或飲酒史的女性也被排除在外。共有120例患者納入本研究，患者隨機分為治療組和對照組。入組患者年齡50～78歲，平均(63.4±11.7)歲，平均絕經年齡為(48.3±4.34)歲，平均身高(157.8±7.8) cm，平均體重 (56.8±10.2) kg。113例患者均完成藥物治療12個月后的隨訪。2組患者的年齡、絕經時間、病情等資料經比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者給予鈣爾奇D 600 mg餐前服用，每日1次，同時均予以運動、飲食健康宣教，血糖控制平穩，糖化血紅蛋白在6%～9%。所有患者均給予阿侖膦酸鈉(商品名福善美，Fosamax，意大利默沙東藥廠)70 mg治療，每周1次，清晨空腹服用，用一滿杯白開水送服，服藥后30 min內不能臥床，應取坐位或活動站立位，至少30 min后才能進食。治療組添加二甲雙胍0.5 g/d治療，治療為期6個月。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療后3個月和6個月評價患者骨痛程度、骨密度和生活質量。骨痛程度采用視覺模擬評分法(visual analog scoring，VAS)進行評分，分數越高疼痛越劇烈；采用美國通用公司生產的雙能X 線骨密度測量儀測定骨密度，測量部位為腰椎 L1～4及左股骨頸的骨密度；清晨采所有患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清。骨代謝指標的檢測：使用英國IDS公司及美國R&D公司提供的試劑盒測定骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)的水平。同時記錄不良反應情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0版本進行統計分析。兩組人群干預前后VAS評分、骨密度及骨代謝指標的比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后 VAS評分比較

兩組患者藥物干預治療3個月、6個月后，兩組患者VAS評分均較治療前有很大改善(P<0.05)，且兩組之間的VAS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評分比較(分，

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 血清B-ALP及TRACP-5b的改變

藥物治療3個月及6個月后兩組血清B-ALP和TRACP-5b水平較治療前顯著降低(P<0.05)；兩組之間的B-ALP和TRACP-5b水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 治療前后兩組患者B-ALP和TRACP-5b比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

2.3 治療后BMD 的改變

藥物干預治療后3個月及6個月，兩組患者腰椎及髖部骨密度均顯著高于治療前(P<0.05)，且同一時間點治療組明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組間BMD比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

2.4 不良反應

治療后，治療組4例患者發生便秘和胃腸道反應，對照組出現5例便秘和胃腸道反應，但均在對癥處理后緩解。兩組藥物反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

每年由于全球骨質疏松癥導致的骨折超過890萬[9]。估計到2050年全球髖部骨折發病率增加240%，同時由于人口老齡化，拉丁美洲骨折會增加400%～700%[10]。骨質疏松性骨折導致住院時間過長，在這些骨折中，75%的受影響的女性患者出現股骨頸損傷，并伴有不同程度的疾病死亡率[10]。盡管糖尿病患者的骨骼疾病已有報道，但糖尿病患者對骨質疏松癥的危險性及其臨床意義尚存在爭議[3,11-12]。許多研究顯示1型糖尿病患者骨量減少和骨折風險增加，但2型糖尿病患者存在這種風險的證據存在爭議[13]。發現BMD和體重增加，加上以前的流行病學研究表明骨折風險沒有增加甚至減少，導致有人猜測2型糖尿病患者骨質疏松癥的風險可能會降低[13]。然而，最近的流行病學和臨床研究為2型糖尿病患者的骨折風險增加提供了實質性證據，盡管BMD增加或獨立于BMD[13]。骨質疏松癥和糖尿病是慢性疾病，患病率日益增加。兩者都有顯著的相關發病率和死亡率，如果治療不充分可能導致嚴重后果。

雙膦酸鹽是無機焦磷酸鹽類似物，其積聚在骨表面上并通過破骨細胞凋亡抑制骨吸收。 它們廣泛用于治療骨質疏松癥，在減少脆性骨折方面有較好的臨床療效。阿侖膦酸鹽是最常見的雙膦酸鹽，特別廣泛用于絕經后婦女。這種藥物在患有這種疾病的男性中也顯示出有希望的結果[14]。許多隨機臨床試驗證實了阿侖膦酸鈉在改善骨密度和降低骨質疏松性骨折風險方面的療效[14]。有研究報道服用10 mg/d的藥物不僅有效，而且不良反應風險最小[15]，現在每周的用藥劑量越來越受歡迎。然而，許多研究報道不同劑量的藥物的治療效果沒有顯著差異[16]。本研究中使用每周70 mg阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥合并2型糖尿病，效果較好，不管是骨密度還是VAS評分以及骨代謝指標都有較好的作用。

較少的研究調查了二甲雙胍對骨骼的影響，較多的數據更支持二甲雙胍的成骨作用。據報道，2個月的二甲雙胍治療可預防大鼠卵巢切除術引起的骨質流失，提示二甲雙胍對骨質流失的保護作用[17]。與這些研究一致，在大鼠中用二甲雙胍治療2周可增加股骨干骺端的小梁體積、骨細胞密度和成骨細胞數。此外，當與羅格列酮一起給藥時，二甲雙胍阻止羅格列酮對骨的抗成骨作用[17]。最近在胰島素抵抗小鼠中進行的一項研究也表明，與羅格列酮相比，給予6周的二甲雙胍保護股骨結構，盡管二甲雙胍對腰椎沒有影響。然而，很少有臨床研究顯示二甲雙胍對骨骼健康有益[17]。研究表明二甲雙胍有助于減少糖尿病患者骨折的風險。更多研究證實羅格列酮單獨治療或羅格列酮聯合二甲雙胍治療與單用二甲雙胍相比，骨折風險更高[17]。有研究中二甲雙胍組患者的骨形成指標與羅格列酮組相比有所下降[17]。

本研究中的治療組在阿侖膦酸鈉治療的基礎上添加二甲雙胍治療，較對照組使用阿侖膦酸鈉治療的效果更佳，這些結果表明治療組取得更好的療效歸功于二甲雙胍。骨髓間充質干細胞具有多種分化能力，對骨修復具有巨大的治療潛力，包括RUNX2、堿性磷酸酶和骨橋蛋白在內的成骨基因對于骨髓間充質干細胞的成骨分化至關重要。最近的研究表明二甲雙胍可以誘導MC3T3E1細胞和骨髓祖細胞的成骨分化[18]。本研究發現阿侖膦酸鈉治療后B-ALP及TRACP-5b水平顯著降低，而二甲雙胍聯合阿侖膦酸鈉治療組的B-ALP較對照組高，這表明阿侖膦酸鈉顯著降低患者的骨轉換速度，因此成骨及破骨細胞活性均降低；而二甲雙胍在可以增加成骨細胞的活性，因此最終表現為骨密度增加、VAS評分降低。

總的來說，二甲雙胍有助于增加阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥合并2型糖尿病的療效。