慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者資料分析

羅勉娜 翟麗萍 李尚妹 黃志清

IgA腎病是最常見(jiàn)的慢性腎小球疾病, 在我國(guó)約占原發(fā)性腎小球腎炎的45.2%~58.2%［1］。目前其發(fā)病機(jī)制尚未清楚,治療方案也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 單用激素或者聯(lián)合免疫抑制劑治療方案均被證實(shí)可減少蛋白尿和改善腎功能［2］。前期研究通過(guò)對(duì)重復(fù)腎活檢IgA腎病患者的臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析, 結(jié)果也證實(shí)了個(gè)體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制治療方案可以明顯減少I(mǎi)gA腎病患者尿蛋白、穩(wěn)定腎功能、減輕腎臟病變, 且短期隨訪(fǎng)可減少藥物副作用［3］。眾所周知, 老年、男性、高血壓、大量蛋白尿、診斷初期伴有腎功能損害往往提示預(yù)后較差［4］。不伴有腎功能損害的IgA腎病患者用糖皮質(zhì)激素治療, 可減少蛋白尿和減輕組織病變［4］；而對(duì)于腎功能不全的IgA腎病患者如何治療, 目前尚未確切。因此, 本研究以接受個(gè)體化免疫抑制治療的慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者為研究對(duì)象, 回顧性分析其治療效果及比較不同療效組患者的臨床指標(biāo)和病理參數(shù), 為臨床制定治療方案提供參考價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本次研究收集了2013~2015年在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科中心住院并經(jīng)腎活檢病理明確為原發(fā)性IgA腎病, 且存在慢性腎功能損害［腎活檢時(shí)eGFR≤90 ml/(min·1.73 m2)］的78例患者的臨床和病理資料。除16例患者在隨訪(fǎng)期內(nèi)接受腎臟替代治療外, 其余62例患者均接受個(gè)體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制治療方案。隨訪(fǎng)時(shí)間≥12個(gè)月。

1. 2 治療方法 所有患者在腎活檢之前均沒(méi)有服用過(guò)激素和其他任何免疫抑制劑。根據(jù)患者腎活檢時(shí)臨床和病理表現(xiàn)制定個(gè)體化治療方案(即蛋白尿越多、急性腎臟病變?cè)街?服用免疫抑制劑劑量越大)。潑尼松首劑是0.5 mg/(kg·d),8周后按10%遞減, 直至5~10 mg/d的維持量；雷公藤首劑是1.0 mg/(kg·d), 分3次服用, 6個(gè)月后逐漸減量至20~30 mg/d的維持量；硫唑嘌呤首劑是1~2 mg/(kg·d), 6個(gè)月后減量至25~50 mg/d的維持量。前3個(gè)月給予環(huán)磷酰胺每個(gè)月0.8~1.0 g靜脈注射, 后3個(gè)月改用硫唑嘌呤1~2 mg/(kg·d)口服, 之后減量至25~50 mg/d的維持量。所有患者均使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物作為基礎(chǔ)用藥或者降壓藥。

1. 3 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集 收集所有患者的性別、年齡、腎活檢時(shí)間、CKD分期、血壓等臨床指標(biāo)。記錄腎活檢時(shí)的24 h Upro、Hb、Alb、Scr、SUA、TG等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。eGFR根據(jù)MDRD方程計(jì)算：eGFR［ml/(min·1.73 m2)］=186×Scr(mg/dl)-1.154×age (years)-0.203×(0.742 femal)。隨訪(fǎng)期間記錄患者用藥方案、不良反應(yīng)發(fā)生情況等資料。

1. 4 腎臟牛津病理分型 腎組織光鏡病理按照Oxford病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型［5］：用PAS染色切片對(duì)每例腎組織的系膜細(xì)胞增生(M0/1)、腎小球節(jié)段硬化或粘連(S0/1)、內(nèi)皮細(xì)胞增生(E0/1)和腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T0/1/2)分別評(píng)分。評(píng)分按每個(gè)小球最嚴(yán)重區(qū)計(jì)算。

1. 5 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀(guān)察并比較62例接受個(gè)體化免疫抑制劑治療的慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者的治療效果, 以及不同療效患者的臨床指標(biāo)和病理參數(shù)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)［3］：完全緩解(completeremission, CR)指Upro<0.5 g/d,Alb>35 g/L, 同時(shí)Scr無(wú)上升；部分緩解(part remission, PR)指Upro較基線(xiàn)下降>50%, 且≤3.5 g/d, 同時(shí)Scr無(wú)上升或較基線(xiàn)上升<15%；未緩解(no remission, NR)指Upro增加或較基線(xiàn)下降<50%, 或Scr較基線(xiàn)上升≥15%。有效緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 2013~2015年本院腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者情況分析2013~2015年在本院行腎活檢病理明確為IgA腎病的患者共325例, 平均每年約100例左右, 占腎活檢總例數(shù)的24.70%；其中存在慢性腎功能不全的患者共78例, 占IgA腎病總例數(shù)的24.00%, 78例患者中除16例患者接受腎臟替代治療外,其余62例患者均接受個(gè)體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑方案治療。見(jiàn)表1。

表1 2013~2015年本院腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者情況分析［n, n(%)］

2. 2 腎活檢時(shí)基本情況 62例慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者平均年齡(38.85±9.97)歲；男42例, 占67.74%；CKD 3期患者46例, 占74.19%；高血壓和腎性貧血患者各28、21例,分別占45.16%、33.87%；24 h Upro為(2.05±1.35)g/d；eGFR為(41.77±13.03)ml/(min·1.73 m2)。以上這些患者均接受個(gè)體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑治療及對(duì)癥治療(降壓及糾正腎性貧血等), 隨訪(fǎng)≥12個(gè)月后, 完全緩解18例, 部分緩解34例, 未緩解10例, 有效緩解率為83.87%。見(jiàn)表2。

2. 3 臨床指標(biāo) 不同療效患者的性別、年齡、Hb、SUA、TG水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；未緩解患者的CKD 5期、高血壓、Scr、eGFR水平與完全緩解、部分緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；不同療效患者的24 h Upro、Alb水平比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2. 4 病理指標(biāo) 根據(jù)牛津分型對(duì)62例不同療效患者的病理資料進(jìn)行比較, 結(jié)果表明, 不同療效患者E指標(biāo)比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；未緩解患者M(jìn)、T2指標(biāo)與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；部分緩解患者S、T0指標(biāo)與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；未緩解患者M(jìn)、S、T2指標(biāo)與部分緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表2 62例慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者腎活檢時(shí)基本情況［±s, n(%)］

表2 62例慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者腎活檢時(shí)基本情況［±s, n(%)］

項(xiàng)目 數(shù)值

平均年齡(歲) 38.85±9.97男42(67.74)CKD分期 CKD 2期 5(8.06)

CKD 3期 46(74.19)CKD 4期 8(12.90)CKD 5期 3(4.84)高血壓 28(45.16)腎性貧血 21(33.87)

24 h Upro(g/d) 2.05±1.35 eGFR［ml/(min·1.73 m2)］ 41.77±13.03

療效 完全緩解 18(29.03)部分緩解 34(54.84)未緩解 10(16.13)

表3 62例不同療效患者的臨床指標(biāo)比較［n(%),±s］

表3 62例不同療效患者的臨床指標(biāo)比較［n(%),±s］

注：與未緩解患者比較, aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

項(xiàng)目 完全緩解(n=18) 部分緩解(n=34) 未緩解(n=10)男13(72.22) 21(61.76) 8(80.00)年齡(歲) 36.39±9.71 40.03±9.50 39.30±12.12 CKD分期 CKD 2期 3(16.67) 2(5.88) 0 CKD 3期 13(72.22) 27(79.41) 6(60.00)CKD 4期 2(11.11) 5(14.71) 1(10.00)CKD 5期 0a 0a 3(30.00)血壓 舒張壓(SBP)(mm Hg) 132.06±21.79a 137.24±21.79a 154.40±23.74收縮壓(DBP)(mm Hg) 85.00±14.00a 89.38±12.52a 99.50±12.75 24 h Upro(g/d) 1.06±0.81 2.25±1.21 3.26±1.51 Hb(g/L) 120.18±29.75 121.72±19.13 111.58±19.58 Alb(g/L) 40.06±6.72 34.39±6.35 29.65±6.82 Scr(umol/L) 160.32±53.10a 163.92±43.80a 219.23±96.32 eGFR ［ml/(min·1.73m2)］ 46.11±15.00a 43.47±11.07a 34.00±13.77 SUA(umol/L) 453.40±112.68 487.16±118.63 513.33±76.88 TG(mmol/L) 1.77±0.83 1.88±1.07 1.90±1.12

表4 62例不同療效患者的病理指標(biāo)比較［n(%)］

2. 5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者均隨訪(fǎng)≥12個(gè)月, 只有1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。該患者就診初期血壓為202/104 mm Hg,CKD4期, 病理為M1E1S1T2, 在治療2個(gè)月后出現(xiàn)消化道出血, 經(jīng)積極處理后繼續(xù)給予免疫抑制劑方案治療。隨訪(fǎng)18個(gè)月后, 患者仍有大量蛋白尿。

3 討論

在我國(guó)IgA腎病發(fā)病率高, 臨床表現(xiàn)和病理類(lèi)型多種多樣［6］, 20.00%~40.00%可進(jìn)展為慢性腎功能衰竭［7］。本院腎病中心是粵西地區(qū)腎臟病理診斷和治療中心, 2013~2015年在本院行腎活檢病理明確為IgA腎病的患者共325例, 平均每年約100例左右, 占腎活檢總例數(shù)的24.70%；其中存在慢性腎功能不全的患者共78例, 占IgA腎病總例數(shù)的24.00%；其中就有16例患者在短期內(nèi)快速進(jìn)入腎臟替代治療。說(shuō)明本地區(qū)IgA腎病發(fā)生率高, 起病隱匿, 知曉率低；一旦出現(xiàn)腎功能不全就診時(shí), 就已有相當(dāng)部分患者進(jìn)入終末期腎病,失去了最佳藥物治療時(shí)機(jī)。因此, 早期加強(qiáng)對(duì)IgA腎病的管理, 尋找更有效的治療方案勢(shì)在必行。

ACEI或者ARB類(lèi)藥物是目前公認(rèn)的治療IgA腎病基礎(chǔ)用藥, 具有降壓作用和降尿蛋白作用。然而, 基礎(chǔ)藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑并不能使IgA腎病患者尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰［8］, 所以本研究加用了能降低尿蛋白的免疫抑制劑。全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南指出, 單用激素治療IgA腎病是有益的［9］。然而, 有學(xué)者用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了單用激素對(duì)保護(hù)腎功能沒(méi)有好處［10］。KDIGO指南不建議用硫唑嘌呤來(lái)治療IgA腎病。而有文獻(xiàn)指出［11］, 對(duì)那些單用激素治療IgA腎病效果不好的患者, 可以用激素加硫唑嘌呤, 這樣更有利于減少尿蛋白和穩(wěn)定腎功能。有中國(guó)學(xué)者指出［12］,雷公藤有利于治療IgA腎病。近年來(lái), 從狼瘡性腎炎的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療方案得到啟示［13］, 對(duì)IgA腎病患者也采用個(gè)體化、低劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療方案。為了避免激素的副作用, 采用低劑量激素治療方案；而對(duì)于大量蛋白尿和病理病變嚴(yán)重的患者, 為了補(bǔ)償激素的劑量不足, 加用了硫唑嘌呤和短期內(nèi)注射環(huán)磷酰胺。這種個(gè)體化治療方案在前期研究中也證實(shí)了能夠有效減少蛋白尿、穩(wěn)定腎功能［3］。本研究中62例腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者同樣接受以上治療方案, 并隨訪(fǎng)≥12個(gè)月, 有效緩解率為83.87%。

蛋白尿是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素, 所以蛋白尿減少是臨床治療的目標(biāo)。同時(shí), 血壓和腎功能也是影響IgA腎病療效和預(yù)后的因素［6］。本研究回顧性分析了62例接受個(gè)體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑治療方案的患者的臨床資料, 同樣發(fā)現(xiàn)未緩解組患者在臨床上表現(xiàn)為大量尿蛋白、白蛋白降低、血壓升高和腎功能下降；結(jié)果提示這些患者極可能需要更積極的治療方案, 如加大免疫抑制劑劑量或者更換其他類(lèi)型的免疫抑制劑, 積極控制血壓到理想目標(biāo), 否則難以達(dá)到理想的治療效果。SUA和TG也是IgA腎病的危險(xiǎn)因素。本次研究中,雖然未緩解患者SUA和TG水平均高于完全緩解和部分緩解患者, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 在治療中也應(yīng)給予重視。

除外, 病理方面如細(xì)胞性新月體形成、系膜增生和間質(zhì)炎癥等急性腎臟病變也可以導(dǎo)致腎臟快速惡化和腎功能減退［14］。本研究病理資料結(jié)果表明, 未緩解患者M(jìn)、T2指標(biāo)與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；部分緩解患者S、T0指標(biāo)與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；未緩解患者M(jìn)、S、T2指標(biāo)與部分緩解患者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；它們與腎功能降低密切相關(guān),是影響療效的重要病理改變。然而不同療效患者E指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 提示內(nèi)皮細(xì)胞增生與否和療效關(guān)系可能不密切。同樣, 姚舒蕾等［15］也證實(shí)了這一研究結(jié)果。然而, 牛津分型強(qiáng)調(diào)以上4個(gè)病理指標(biāo)均與IgA腎病臨床指標(biāo)獨(dú)立相關(guān)［16］。所以, 慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者的治療方案不僅依據(jù)蛋白尿等臨床指標(biāo), 還要考慮各種類(lèi)型的病理改變。

綜上所述, 個(gè)體化、低劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療方案應(yīng)用在慢性腎功能不全I(xiàn)gA腎病患者中, 能在短期內(nèi)有效緩解尿蛋白和穩(wěn)定腎功能, 且副作用較少。不同的臨床和病理表現(xiàn)為治療方案的制定提供了依據(jù)。但本研究缺乏對(duì)照組、樣本量較小、回顧性研究和研究周期短, 所以治療方案仍有待進(jìn)一步探索。