2型糖尿病合并不同分級高血壓患者血清瘦素和神經肽Y的變化及影響因素分析*

李寶新，張云良，張鑫，常文龍，王翯，馬爽，郭淑芹

（河北省保定市第一中心醫院 內分泌科，河北 保定 071000）

2型糖尿病和高血壓均為常見病和多發病，兩者發病率逐年增加，糖尿病患者高血壓發生率遠大于非糖尿病人群，兩者常常伴隨發生，相互影響制約。瘦素（Leptin, LPN），近年發現的由脂肪細胞主要分泌的16 kD肽激素，有著廣泛的生物學效應，可調節食欲、調節脂肪代謝、參與免疫功能調控等，特別是與糖尿病、高血壓之間有著錯綜復雜的聯系[1]。神經肽Y（Neuropeptide, NPY）是可刺激進食的強有力因子之一，其受體亞型在中樞系統廣泛表達，參與能量代謝，有研究報道[2]，輸注NPY可降低血壓、心率及交感神經活性。由上述可知，LPN和NPY均影響2型糖尿病和高血壓的發生、發展，但當2型糖尿病合并高血壓發生時兩者的變化及其影響因素尚不明確，本研究探討不同分級血壓的2型糖尿病患者血清LPN和NPY的變化，并對其影響因素進行相關分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組

選取2015年9月-2017年1月在保定市第一中心醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者197例。其中男性98例，女性99例，均符合1999年世界衛生組織2型糖尿病診斷標準[3]，年齡40～70歲。選取同期40例健康體檢者作為對照組（NS組），其中男性22例，女性18例。連續3 d在清晨安靜狀態下測量未服用降壓藥物患者雙上肢的收縮壓（SBP）與舒張壓（DBP），分別測量2次，取平均值作為最終血壓值。分組標準：依據2010年中國高血壓防治指南[4]推薦的測量要求及高血壓診斷和分級標準將2型糖尿病患者進行分組：單純2型糖尿病組（DS組，SBP＜140 mmHg和DBP＜90 mmHg）45例，2型糖尿病合并高血壓1級組（DH1組，SBP 140～159 mmHg和/或DBP 90～99 mmHg）47例，2型糖尿病合并高血壓2級組（DH2組，SBP 160～179 mmHg和/或DBP100～109 mmHg）51例，2型糖尿病合并高血壓3級組（DH3組，SBP≥180 mmHg和/或DBP≥110 mmHg）54例。本研究獲本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。排除標準：1型糖尿病；糖尿病病程15年以上，合并嚴重心腦等系統疾病，伴有嚴重急慢性糖尿病并發癥；肝腎功能嚴重異常者；精神異常患者。

1.2 研究方法

收集并記錄所有研究對象的年齡、糖尿病病程（DM病程）、高血壓病程（HP病程），并測量所有受試者的身高、體重，并計算體重指數（BMI）。均禁食8～10 h后次日清晨采集空腹靜脈血5 ml。以4 000 r/min離心5 min，采用日立7600生化儀器檢驗空腹靜脈血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、谷丙轉氨酶（ALT）、血肌酐（Scr），采用糖化HA8180儀器檢驗糖化血紅蛋白（HbA1c），采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清LPN和NPY水平（上海酶聯免疫生物科技有限公司提供試劑盒），批內差異＜6%，批間差異＜10%。根據試劑盒說明書指示，LPN的有效檢測范圍是0.3～12 μg/L，NPY有效檢測范圍是5～120 ng/L。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，方差齊性檢驗采用Levene檢驗，方差齊的多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。對LPN和NPY水平及影響因素進行Pearson相關分析，采用Logistic回歸分析LPN和NPY與各影響因素的相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般臨床資料比較

5組的年齡、BMI差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。5組SBP和DBP比較，差異有統計學意義（P＜0.05），DH3組SBP和DBP最高，其次依次為DH2組、DH1組、DS組、NS組，雖然DS組DBP高于NS組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 各組血清檢測指標比較

各組的FBG、TC、TG、Scr、ALT之間差異無統計學意義（P＞0.05）。5組間HbA1c比較差異有統計學意義（P＜0.05）。5組LPN比較，差異有統計學意義（P＜0.05），DS組濃度高于NS組，隨著高血壓分級的增加，DH1、DH2、DH3組LPN水平逐漸升高且高于DS組（P＜0.05），提示高血壓可能引起LPN水平增加，且糖尿病合并高血壓發生時較單純糖尿病對LPN水平的影響更大。5組NPY比較，差異有統計學意義（P＜0.05），與NS組比較，DS組NPY水平升高，而DH1、DH2、DH3組NPY水平較DS組逐漸升高（P＜0.05），其中DH3組最高，說明高血壓及糖尿病對血清NPY水平升高有疊加作用。見表2。

表1 各組一般資料比較（±s）

表1 各組一般資料比較（±s）

注：1）與NS組比較，P ＜0.05；2）與DS組比較，P ＜0.05；3）與DH1組比較，P ＜0.05；4）與DH2組比較，P ＜0.05

組別 年齡/歲 BMI/（kg/m2） DM病程/年 HP病程/年 SBP/mmHg DBP/mmHg NS組（n =40） 54.15±5.23 25.34±1.40 - - 121.38±5.43 77.50±5.19 DS組（n =45） 56.22±9.14 25.43±4.18 7.00±2.691） - 126.13±7.751） 81.07±7.43 DH1組（n =47） 55.72±7.82 26.33±2.94 5.91±3.301） 7.55±3.511）2） 145.55±7.211）2） 85.28±7.581）2）DH2 組（n =51） 57.57±8.46 26.75±3.43 7.14±3.981） 7.47±3.601）2） 161.65±7.391）2）3） 91.88±8.071）2）3）DH3 組（n =54） 57.61±7.92 26.43±2.98 6.85±2.471） 8.70±4.231）2） 182.50±8.711）2）3）4） 106.72±14.661）2）3）4）F值 1.503 1.408 46.586 93.423 352.455 72.893 P值 0.712 0.842 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 LPN和NPY與各影響因素Pearson相關分析

Pearson相關分析顯示，血清LPN水平與SBP、DM病程、FBG、HbA1c、TG、NPY呈正相關（P＜0.05），而與年齡、BMI、DBP、HP病程、TC、ALT、Scr無相關性（P＞0.05）；血清NPY水平與SBP、HP病程、FBG、HbA1c、LPN呈正相關（P＜0.05），而與年齡、BMI、DBP、DM病程、TG、TC、ALT、Scr無相關性（P＞0.05），見表 3。

2.4 Logistic回歸分析

以血清LPN為因變量，SBP、DM病程、FBG、HbA1c、TG、NPY為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示：影響血清LPN表達最顯著的因素為FBG、SBP和NPY。以血清NPY為因變量，SBP、HP病程、FBG、HbA1c、LPN為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示：影響血清NPY表達最顯著的因素為FBG、SBP和LPN。可知FBG和SBP均為影響NPY和LPN的危險因素，見表4。

表2 各組血清檢測指標比較（±s）

表2 各組血清檢測指標比較（±s）

注：1）與NS組比較，P ＜0.05；2）與DS組比較，P ＜0.05；3）與DH1組比較，P ＜0.05；4）與DH2組比較，P ＜0.05

組別 FBG/（mmol/L） HbA1c/% TC/（mmol/L） TG/（mmol/L）NS組（n =40） 5.34±0.39 5.22±0.67 4.99±0.62 1.69±0.18 DS組（n =45） 9.49±2.961） 9.37±2.211） 5.17±0.80 1.63±0.30 DH1組（n =47） 9.32±3.221） 9.11±1.971） 4.95±0.87 1.69±0.31 DH2組（n =51） 8.97±2.861） 8.48±1.671） 5.28±0.83 1.67±0.28 DH3組（n =54） 8.95±3.681） 8.82±2.011） 5.24±0.74 1.78±0.32 F值 14.457 36.153 1.681 1.666 P值 0.271 0.034 0.626 0.592組別 Scr/（μmol/L） ALT/（u/L） LPN/（μg/L） NPY/（ng/L）NS組（n =40） 76.50±16.34 23.73±5.40 0.78±0.09 7.92±2.36 DS組（n =45） 74.51±17.02 23.13±6.40 1.25±0.251） 10.45±2.711）DH1組（n =47） 76.05±14.28 23.16±6.45 1.89±0.521）2） 12.56±2.371）2）DH2組（n =51） 78.82±15.28 22.55±6.66 2.68±0.611）2）3） 14.13±3.781）2）DH3 組（n =54） 75.04±14.74 22.95±6.66 4.34±0.771）2）3）4） 16.04±4.161）2）3）4）F值 0.153 0.204 342.115 276.382 P值 0.852 0.876 0.000 0.000

表3 LPN和NPY與各影響因素相關性

表4 Logistic回歸分析影響血清LPN和NPY的相關因素

3 討論

LPN是脂肪細胞分泌的一種調節能量平衡的重要激素，目前已明確的研究是LPN與2型糖尿病的發病密切相關，LPN可通過與其受體結合從而發揮中樞性和外周性生物學效應來影響2型糖尿病的進程[5-6]。本研究通過測定糖尿病患者以及健康體檢者的血清LPN水平，發現單純糖尿病組的LPN高于正常對照組，與相關報道結果一致。LPN除影響糖尿病和脂代謝外，同時與高血壓有著密切的關系，研究指出血漿高LPN水平是高血壓的危險因素，LPN能引起血管內皮細胞受損，造成其誘導的一氧化氮生成減少，使LPN經一氧化氮介導的舒血管作用減弱，促使血管收縮、血壓升高[7]。另外高LPN血癥可引起交感神經系統激活，導致水鈉潴留，致使血壓升高。動物實驗發現LPN可能通過激活某些信號通路誘導心室肌細胞肥大，使心室結構發生變化導致血壓升高。也有研究發現，LPN可通過介導下丘腦NPY水平的表達影響交感神經系統從而使血壓升高[8]。本研究將糖尿病和高血壓結合在一起研究，并對高血壓進行分層，對影響因素進行相關分析，結果指出血清LPN水平與血壓密切相關，隨著血壓的增加，各組血清LPN水平也明顯升高。相關分析表明LPN與SBP水平呈正相關，進一步說明LPN與血壓的調節密切相關。

NPY是一種由36個氨基酸殘基組成的多肽，主要存在于交感神經末梢，是常見的中樞與外周的神經遞質。NPY參與調節機體生理節律、維持記憶的過程，并且與人類的攝食行為密切相關，同時能夠通過調節血管收縮活動，引起高血壓的發生及促進血管生成，其在人體內的含量變化可能會引起與血管病變有關的一系列疾病發生[9]。研究表明[10]，高脂飲食喂養和糖尿病的發生后胰島細胞內激素的成分發生改變，促進胰島細胞表達NPY增加從而影響血糖。NPY還通過增加縮血管物質與抑制舒血管物質，影響血管平滑肌引起管壁增厚與管腔狹窄，進而導致血壓升高[11]。本研究中DS組NPY含量較NS組升高，說明糖尿病患者血清NPY含量增高，其次DH組患者血清NPY含量不僅高于NS組，而且高于DS組，雖然DH1組和DH2組NPY含量相近，但低于DH3組，說明糖尿病、高血壓分別與NPY有密切的關系，兩者可能還存在疊加作用，并且NPY在血壓較高的患者體內含量升高。相關分析結果指出NPY水平與SBP、FBG呈正相關，SBP、FBG是血清NPY水平的影響因素，提示NPY與血壓和血糖均有密切關系，推測NPY可能通過調節鈉穩態和誘導胰島素抵抗來促進高血壓和糖尿病的發展。

綜上所述，本研究發現糖尿病合并高血壓患者體內血清LPN和NPY水平均升高，提示兩者可能與糖尿病和高血壓的發生、發展存在密切聯系，其具體機制有待于進一步研究。相關性分析顯示，FBG和SBP均為影響NPY和LPN的危險因素，且兩者相互影響制約，這可能為糖尿病和高血壓的診斷和治療提供了新的靶點，今后還需要收集更多樣本并進行更加全面的研究和探討。