吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的耐藥時間分析

張皓珍，丁利回，雷凱春，孫明文，岳紅梅（蘭州大學第一醫院呼吸內科，甘肅蘭州730000）

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最為常見的類型，其中表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性的NSCLC正成為肺癌的重要亞型，占非鱗狀腫瘤的10%～15%[1]。對于這類人群，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南現已主張EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）作為一線治療方案。吉非替尼（gefitinib）作為第一個被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療NSCLC的 EGFRTKI，現已被廣泛應用于臨床中。然而，實踐表明，初始對吉非替尼有良好療效的患者，最終會不可避免地發生耐藥。本研究旨在觀察吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的NSCLC患者，分析無進展生存期（PFS）、耐藥后的臨床表現及不良反應，以期為其提供更加科學有用的診治方案，延長NSCLC患者的存活期，提高其生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年6月蘭州大學第一醫院住院就診的晚期NSCLC患者147例作為研究對象。納入標準：（1）病理學明確的NSCLC患者；（2）基因檢測顯示EGFR突變陽性者；（3）至少有1個可測量或可評估的腫瘤病灶；（4）吉非替尼一線治療；（5）無重要臟器功能障礙。排除標準：（1）一線治療方案未選擇吉非替尼者；（2）同一時期聯合放化療等其他抗腫瘤方案；（3）治療不規范者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 給予所有NSCLC患者每天口服吉非替尼250 mg，定期監測病情變化，直至疾病進展（PD）或嚴重不良反應難以耐受時終止治療。臨床醫生應嚴格應用單藥吉非替尼抗腫瘤治療，避免聯合其他治療方案，但對于某些不影響療效評估的骨、腦轉移可行局部放療。每例患者在吉非替尼治療前，均常規完善肺部及其他肺癌易轉移部位的影像學檢查，評估肺部原發病灶的大小及其他轉移病灶的情況；完善生化學指標，明確有無重要臟器功能異常；并評估患者的臨床分期、美國東部腫瘤協作組（ECOG）一般健康狀態（PS）評分，明確患者身體健康狀態。在吉非替尼治療期間，每1～2個月對肺部等病灶進行影像學評估，復查肝腎功指標。

1.2.2 評價標準

1.2.2.1 療效評估 依據RECIST1.1版標準，吉非替尼治療期間，每1～2個月對肺、腦、骨等肺癌常見轉移部位進行影像學評估，復查生化指標，評定有無腫瘤進展及藥物不良反應，直至PD或嚴重不良反應而終止治療。PD指目標病灶最長徑總和增加大于或等于20%，且絕對值增加5 mm，或出現新病灶。但若僅一個靶病灶的最長徑增加大于或等于20%，而記錄到的全部靶病灶的最長徑總和增長未達20%時，則不應評定為PD。

1.2.2.2 不良反應 藥物毒性按照美國國立癌癥研究所CTCAE 4.0版毒性分級評價標準分為1～5級。

1.3 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析，不同組之間采用連續變量的獨立t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例特點 147例晚期NSCLC患者中83例進行了EGFR基因檢測，其中EGFR突變陽性，且在吉非替尼治療后出現耐藥的患者共34例。耐藥后有2例患者進行了血清耐藥基因檢測，結果均為T790M突變。所有患者均選用ARMS法進行EGFR基因分析。34例晚期NSCLC患者的基線特征見表1。

2.2 一線吉非替尼治療后的PFS 所有患者的中位PFS 為 8.2 個月[95% 置信區間（95%CI）8.1～10.9]（圖1）。其中女性的中位PFS為8.8個月，相對于男性，其中位PFS略長（8.8個月vs7.8個月，P=0.045）；腺癌組的中位PFS為8.2個月，而腺鱗癌組僅有1例，其PFS為1個月；吸煙患者的中位PFS為7.4個月，非吸煙患者的中位PFS為8.2個月（P=0.038）。而21外顯子L858R突變與19外顯子缺失人群之間的PFS比較差異無統計學意義（8.2個月vs7.2個月，P=0.052），見表2。

表1 34例晚期NSCLC患者基線特征

圖1 全部患者的PFS

2.3 耐藥后的臨床特點 出現耐藥后，多數患者在臨床癥狀及影像學上有不同程度的表現。其中，16例（47.1%）患者出現臨床癥狀加重，多表現為氣短（41.6%）及咳嗽（33.3%）。影像學上則常表現為原發病灶（41.6%）和既往轉移病灶（25.0%）的擴大。此外，有13例（38.2%）患者出現了新發轉移灶，其中最常見的轉移部位是肺和胸膜（29.6%）、骨（26.4%）和腦（11.7%）。對于EGFR突變陽性的患者，相比L858R突變，19外顯子缺失的患者在耐藥后似乎更容易出現臨床癥狀的加重和影像學上的進展（擴大或轉移），但差異無統計學意義（P=0.75）。因納入研究的野生型僅1例，因此暫無法比較EGFR野生型和EGFR突變型患者在耐藥后的臨床表現。

表2 吉非替尼治療后的PFS情況

2.4 不良反應 相對于傳統治療方式，吉非替尼具有不良反應少、耐受性好等優點。本研究中的不良反應均為1～2級，嚴重不良反應或死亡病例尚未出現。皮疹及腹瀉是吉非替尼最為常見的不良反應。本研究中，9例（26.5%）患者出現皮疹，且主要為 2級毒性（5例，55.6%）；腹瀉共 7例（20.6%），多為 1級毒性（5例，71.4%）；口腔潰瘍 2例（5.9%），轉氨酶水平升高1例（2.9%），后二者不良反應均較輕，均為1級損害。多數患者（12例，35.3%）的不良反應發生于服藥后2～7 d。

3 討 論

EGFR對癌細胞的分裂增殖、凋亡等方面有重要影響[2]。常常在人類多種惡性腫瘤中過度表達，在NSCLC患者中該比例可高達40%。肺癌中絕大多數患者的EGFR突變位點集中于外顯子18～21區，其中最常見的類型是19外顯子缺失和21外顯子L858R突變[3]。這些突變常常與EGFR-TKI的敏感性和耐藥性有密切關系[4]。

EGFR突變陽性的NSCLC患者是肺癌的一種重要亞型。相對于傳統化療，這類人群在使用EGFR-TKI類藥物治療時，可有效緩解癥狀，減輕患者的痛苦，顯著延長PFS[5]。吉非替尼作為第一代EGFR-TKI，可以阻斷EGFR酪氨酸磷酸化，從而達到靶向治療的目的。因該藥靶向性強、抗腫瘤活性好及不良反應少等特點，現被應用于一般狀態較差的晚期NSCLC患者的一線治療。然而，藥物耐藥引起的問題也成為NSCLC治療過程中的一個巨大挑戰。本研究通過對使用吉非替尼一線治療的NSCLC患者的臨床觀察，著重探討了吉非替尼耐藥情況。

在本研究中，全部患者的中位PFS為8.2個月（95%CI8.1～10.9）。而既往研究表明，晚期 NSCLC患者一線化療的中位 PFS僅為 5.4～6.6個月[5-8]。2009年，MOK等進行了第一項關于吉非替尼治療具有特定臨床特征的NSCLC患者的研究——臨床Ⅲ期隨機試驗：易瑞沙泛亞研究（IPASS）。該試驗選擇了初治、不吸煙或輕度吸煙、PS評分0～2分、ⅢB或Ⅳ期的腺癌患者，并隨機給予吉非替尼或紫杉醇+卡鉑（TC）一線抗腫瘤方案。盡管IPASS顯示了吉非替尼的整體優勢（1年PFS 24.9%vs6.7%，P＜0.001），但與化療相比，吉非替尼對EGFR突變患者效果顯著，而對野生型突變患者無效。隨后MAEMONDO等[7]的研究不但支持了上述結論，同時也指出吉非替尼一線治療時的反應率優于二線治療。提示早期應用吉非替尼治療的效果可能優于二線或更晚期的治療，但該設想需要在大樣本或meta分析中得到驗證。

此外，作者也觀察了EGFR突變類型與PFS之間的關系。對于EGFR突變陽性的人群，無論是19外顯子缺失還是21外顯子L858R突變，在使用吉非替尼抗腫瘤時，均可獲得良好的臨床療效。2017年KOYAMA等對一線EGFR-TKI治療的74例NSCLC患者進行了療效分析，著重比較了上述2種突變患者的總體生存率（OS）及PFS。結果顯示，相比L858R突變人群，EGFR-TKI在治療19外顯子缺失的患者時，有顯著延長的OS、PFS 和良好的治療反應（P=0.024、0.031、0.045）[9]。這與之前多項研究結論一致[10-11]。然而，關于該結論尚存在爭議[12]。而在本研究中，作者觀察到L858R突變患者雖然有較長的中位PFS，但二者差異無統計學意義（8.2個月vs7.2個月，P=0.052）。目前，EGFR突變類型與PFS之間的關系尚無定論。

在出現耐藥后，有2例晚期NSCLC患者進行了血清耐藥基因檢測，均提示有T790M突變，其中位PFS較總體PFS短（6.0個月vs8.2個月）。該基因突變現已證實與EGFR-TKI耐藥相關[13]，其發生率高，在耐藥人群中檢出率大于50%。T790M突變可降低第一、二代EGFR-TKI類藥物對EGFR ATP結合位點的敏感性，從而增強癌細胞復制信號，導致疾病的惡化，是NSCLC患者分子靶向抗腫瘤失敗的首要原因。針對這一問題，第三代EGFR-TKI奧斯替尼隨之出現，其可靶向作用于EGFR敏感突變和T790M突變患者，是目前唯一經FDA和歐洲藥物管理局批準的用于轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的藥物[14-15]。

本研究中，相比吸煙男性，女性腺癌、非吸煙人群的中位PFS更長（P=0.045、0.038）。這與之前多項研究得出的結論一致[5-6]。關于這一結論，已有研究證實可能是因為上述人群中EGFR突變率更高[16]。這也暗示著作者在選擇吉非替尼的敏感人群時，可優先選擇具有以上臨床特征的患者。

當發生獲得性耐藥時，多數患者表現為臨床癥狀的加重（47.1%）；影像學上則常表現為原發病灶（41.6%）和既往轉移病灶（25.0%）的擴大。對于EGFR突變類型不同的患者，其在臨床表現上也表現出了差異，即19外顯子缺失者在耐藥后更容易出現臨床癥狀的加重和影像上的進展。

作為分子靶向藥物，吉非替尼治療時的高選擇性使其在抗腫瘤過程中，對機體的損害較少。其主要表現為皮疹（26.5%）與腹瀉（20.6%），藥物毒性較輕，均為1～2級，且多數患者在給予對癥治療后，均可良好耐受。肺間質纖維化是其較為嚴重但卻少見的不良反應，在世界范圍內發生率和死亡率僅為0.40%、0.12%，而在日本發生率和死亡率均偏高，這可能是因為日裔或者亞裔人群具有特異的敏感基因[7]。該不良反應暫未在本研究中出現。

綜上所述，雖然吉非替尼耐藥問題仍是臨床工作中一個很大的挑戰，但對于EGFR突變陽性的人群，在選擇吉非替尼一線治療時常表現出良好的臨床獲益，PFS顯著延長，且多數患者可良好耐受。女性、不吸煙、腺癌患者為吉非替尼的敏感人群，其對藥物的抗腫瘤反應性更好，PFS更長。因此，NCCN指南現已主張吉非替尼作為EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療方案。