沙利度胺治療小腸血管發育不良并發出血的療效評價

陳長旦，張 煒，鄭秀金（福建醫科大學附屬寧德市醫院消化內科，福建352100）

小腸血管發育不良是指小腸黏膜層及黏膜下層出現血管變形、血管擴張等，是小腸出血的常見原因之一。該病多發生于老年患者，出現消化道急性大出血時可有頭暈、心悸、乏力等表現，嚴重者會出現失血性休克，甚至危及其生命。據統計，上消化道出血（食管至十二指腸）、下消化道出血（結腸和肛門直腸）和不明顯出血分別占消化道出血百分比分別為50%、40%和10%[1]。最新研究結果顯示，消化道出血分為3類：上、中、下消化道出血，胃腸道出血的來源于Vater的壺腹和回腸末端之間，被認為中消化道出血[2]。胃腸出血病例中約5%發生于該部分消化道[3]。臨床實踐表明，在小腸血管發育不良并發出血病例臨床治療中，沙利度胺有確切治療效果。現將本院收治的42例小腸血管發育不良并發出血病例應用沙利度胺治療后的效果進行報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建醫科大學附屬寧德市醫院2015年1月1日至2017年6月30日42例消化道出血患者，均經本院胃鏡及結腸鏡觀察未見上、下消化道出血病灶，從而進一步完善膠囊內鏡或小腸鏡確診為小腸血管發育不良。其中男18例，女24例；年齡26～82歲，平均（55.9±12.9）歲；病程 15 d至 30年，平均（10.4±1.5）年。排除標準：（1）對沙利度胺過敏者；（2）心肺、肝腎功能不全者；（3）妊娠及哺乳期婦女。所有納入研究患者經過常規藥物治療無效，均簽署知情同意書，表示自愿參加此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本次納入研究患者均口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司生產）治療，每次25 mg，每天4次，療程16周。按時完成患者治療前及停藥后外周靜脈血（3 mL）標本、糞常規等標本采集。

1.2.2 評價指標 對患者進行為期36周的隨訪，期間監測每例患者的出血時間、頻率和血紅蛋白水平；觀察患者頭暈、乏力等貧血癥狀，并進行評分。該評分共分為 5 個等級。（1）0～4 分，分數越低表示癥狀越輕；（2）進行記錄不良反應，如嗜睡、皮疹、食欲亢進、便秘等。

1.3 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 42例患者治療前后各指標比較 42例患者治療前后所采集的各項治療指標比較，發現出血頻率減少，出血時間縮短，頭暈、乏力得到改善，血紅蛋白水平升高，差異均統計學意義（P＜0.05）。見表1。部分患者復查膠囊內鏡，鏡下可見治療后的腸道黏膜得到改善。

表1 42例患者治療前后各指標比較（±s）

表1 42例患者治療前后各指標比較（±s）

時間治療前治療后t P出血次數（次）3.48±0.56 0.80±0.89 14.170＜0.05出血持續時間（d）2.24±0.84 0.67±0.18 10.113＜0.05頭暈乏力癥狀程度評分（分）2.16±0.94 0.50±0.18 9.654＜0.05血紅蛋白水平（g∕L）58.84±10.67 98.49±11.71 11.280＜0.05

2.2 不良反應發生情況 42例患者中發生不良反應5例（11.9%），其中輕度嗜睡2例（40%），口干1例（20%），輕度皮疹1例（20%），輕度手足麻木1例（20%）。5例患者經對癥處理后癥狀均緩解，且無外周神經病變等嚴重不良反應，治療過程中均未停藥。

3 討 論

血管發育不良是一類血管結構改變，多發生于腸道黏膜層或黏膜下層的點狀紅色血管擴張，且為多發性病變，主要發生于空腸至升結腸之間腸管。有研究表明，30%～40%小腸出血是由小腸血管發育不良引起的，同時小腸血管發育不良多在大于50歲小腸出血的患者內鏡或手術標本中發現，是其病因之一[4]。目前，小腸血管發育不良病因尚不明確，可能有以下幾個方面：（1）先天性血管發育不良；（2）后天性血管退變和黏膜慢性缺血；（3）與內臟脂肪堆積[5]。目前，小腸血管發育不良主要借助膠囊內鏡、小腸鏡等顯示腸管黏膜及血管協助診斷[6]，其在臨床應用中更加容易檢出小腸病變[7]。

血管發育不良治療方法主要有內鏡治療、外科手術、介入治療及藥物治療等。內鏡下氬氣等離子體電凝、手術和血管栓塞術對于局灶血管病變效果明顯，但用于多發出血病灶治療效果不理想。激素類藥物如雌激素、孕激素，以往報道認為激素療法是有發展前景的，但一項隨機臨床試驗證實激素治療是無效的[8]，且激素治療不良反應大。生長抑素及其衍生物奧曲肽等也曾應用于血管畸形出血的治療，并可以減輕出血癥狀，但該類藥物需要協同其他標準方案[如質子泵抑制劑（PPI）、止血藥物、胃黏膜保護藥物等]，經濟費用高，患者隨訪期間口服不方便，且患者依從性差。沙利度胺能夠抗血管生成，可以用來治療小腸血管發育不良。

沙利度胺可以穩定溶酶體膜，對中性粒細胞趨化產生抑制作用，從而達到抗炎的目的。在臨床上主要用于淋巴結腫大、神經痛等疾病的治療，該藥具有鎮靜、止痛作用，在妊娠劇吐治療中療效顯著[9]，但因其有致胎兒畸形作用，導致其一度被召回。隨著沙利度胺被證明在胃腸道血管發育異常所致出血的治療上是有效的，也有助于遺傳性出血性毛細血管擴張癥出血治療，因此在臨床上被繼續應用。在一項較大樣本、隨機對照研究中顯示，胃腸血管畸形患者經沙利度胺治療后年平均出血次數下降明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；在隨訪期間，沙利度胺組有46.4%的患者未發生再次出血，而對照組均有發生再次出血；同時治療組其他次要指標的改善情況也優于對照組，且未出現嚴重不良反應[10]。有研究顯示，沙利度胺可以抑制血管內皮細胞生長因子及其mRNA的表達，并且抑制缺氧狀態內皮細胞中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達，且與劑量有關。所以提示，沙利度胺降低血管內皮細胞生長因子可能與其抑制HIF-1α蛋白表達作用有關[11]。沙利度胺除了對血管內皮細胞有抑制作用外，有報道還指出，沙利度胺也能夠調節血小板聚集生長因子與轉化生長因子水平，使血管平滑肌細胞的募集及活化，促使新生血管成熟以及維持血管壁穩定性，從而減少血管發育不良，達到治療HTT的目的[12]。沙利度胺類神經毒性等不良反應也可能限制其臨床治療，但可以安全監測。馮倩等[13]研究報道，患者治療后相關指標較治療前均有顯著改善，不良反應發生率低。本研究結果顯示，42例患者治療后平均出血頻率、平均血紅蛋白含量及血紅蛋白水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。所有患者發生不良反情況少，且經對癥治療均得到緩解。

小腸血管發育不良具有不易診斷、反復出血等特點，沙利度胺治療小腸血管發育不良出血已有不少研究報道，不僅可以減少再次出血。同時藥物不良反應還較少，在臨床上是老藥新用，為臨床治療小腸血管發育不良伴出血提供新的治療辦法，有較好的應用前景。本研究中病例數量較少，同時由于小腸鏡操作難、費用高，此次研究中均未行小腸鏡復查，僅部分患者復查膠囊內鏡，鏡下可見治療后的腸道黏膜得到改善，未再發現活動性出血灶。因此，希望在今后工作中能夠收集更多病例及更完善的內鏡資料進行更全面的研究，發現新的問題，解決新的困難。