不明原因復發性流產患者促甲狀腺激素對IVF/ICSI-ET妊娠結局的影響

丁衛，吳春香，刁飛揚，黃潔，馬翔

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學科，南京 210029)

甲狀腺為女性重要的內分泌器官，其功能異常在生育年齡人群中較常見。甲狀腺功能異常的女性易發生月經紊亂、不孕和妊娠并發癥，并對妊娠結局及輔助生殖技術(ART)的結局產生不良影響，近年來受到生殖內分泌領域的高度重視[1-2]。復發性流產(RSA)指連續發生2次或2次以上的自然流產[3]，其發病率約為5%[4-5]。病因及發病機制復雜，可能病因包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態、全身性疾病及環境因素等[6-7]。有報道不明原因的RSA可達50%[8]。女性的甲狀腺功能尤其促甲狀腺激素(TSH)的水平與妊娠并發癥及結局密切相關，但目前關于甲狀腺功能與不明原因的RSA患者IVF/ICSI-ET結局之間關系尚無定論[9]。故本研究擬對不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治療的TSH水平與妊娠結局進行回顧性分析，為臨床實踐提供理論基礎。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年1月至2017年12月就診于我院生殖醫學中心行IVF/ICSI-ET治療并胚胎移植的87例不明原因的RSA患者，其基礎甲狀腺功能三項：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)及TSH，與甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)均在正常范圍內。根據研究對象的TSH水平分為兩組：A組(0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L)，62例；B組(2.5 mU/L

納入標準：年齡20～35歲，流產次數2次及以上，BMI：18.0～26.0 kg/m2，生化指標正常，卵巢儲備功能正常，非供卵，男方精液檢查正常范圍。

排除標準：解剖結構異常，夫妻雙方染色體異常，血栓前狀態，內分泌疾病(糖尿病、胰島素抵抗、高雄激素血癥、多囊卵巢綜合癥、高催乳素血癥)，病原體感染狀態，免疫功能異常。

二、研究方法

1.觀察指標：記錄所有患者年齡、不孕年限、流產次數、體重指數(BMI)、竇卵泡數(AFC)等一般資料、月經周期的第 3天清晨空腹測定血清性激素水平及甲狀腺功能等；采用的IVF/ICSI方案均為常規短效長方案，分析雙側卵巢竇卵泡(AFC)數目、獲卵數、MⅡ卵數、2PN胚胎數、可移植胚胎數、優質胚胎數、臨床妊娠率、流產率及活產率等指標。

2.甲狀腺功能檢測：采用電化學發光法檢測甲狀腺功能，本院正常參考值范圍為：FT3：3.10～6.80 pmol/L，FT4：12.00～22.00 pmol/L，TSH：0.27～4.20 mU/L，TPOAb<34.0 U/ml，TgAb：3.50～77.00 ng/ml。

3.妊娠判斷標準：胚胎移植后4周B超檢查見孕囊診斷為臨床妊娠；妊娠 28周前胚胎或胎兒丟失視為流產；妊娠28周后活胎娩出為活產。

三、統計學方法

結 果

一、兩組移植周期一般資料比較

兩組組間年齡、BMI、不孕年限、流產次數、雙側AFC數目、獲卵數、MⅡ卵數、2PN胚胎數、可移植胚胎數及優質胚胎數均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組移植周期IVF/ICSI-ET妊娠結局比較

87例胚胎移植患者中，臨床妊娠42例，早期流產14例，活產28例。兩組間臨床妊娠率(53.2%vs. 36.0%)、早期流產率(19.4%vs. 8.0%)及活產率(33.9%vs. 28.0%)均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組移植周期一般資料比較

表2 兩組移植周期IVF/ICSI-ET妊娠結局比較(%)

討 論

甲狀腺功能與女性生殖健康密切相關，甲狀腺功能減退與自然流產及早產密切相關[10]。最新美國ATA指南指出[1]，推薦患有甲狀腺功能減退的備孕女性采用左旋甲狀腺素治療。推薦所有診治為不孕的女性進行血清TSH檢查。對于不孕準備輔助生育的亞臨床甲減患者，建議或者考慮左旋甲狀腺素治療，治療的目標是達到TSH<2.5 mU/L。對于亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陰性的女性，想要自然受孕(不通過ART)，沒有充足的證據確定左旋甲狀腺素治療是否可以改善其生育力。但是，一旦懷孕，或許可以考慮使用左旋甲狀腺素治療來預防甲減進展。低劑量左旋甲狀腺素(25～50 μg/d)的風險最低。而對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的女性，接受ART治療，沒有充足的證據確定左旋甲狀腺素治療是否可以提高懷孕的成功率，但或許可以考慮使用。

國內一項RCT研究結果提示[11]，甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽性的不孕癥女性在進行IVF-ET過程中不需要預防性應用左旋甲狀腺素，但需要監測甲狀腺功能的變化。TSH水平達到2.5 mU/L或更高是否會影響不孕患者ART結果一直受到學者關注，因此此項RCT研究進一步將TSH按2.5 mU/L或4.0 mU/L分組，結果發現各亞組間IVF結局無統計學差異。劉蓉等[12]研究發現，基礎甲狀腺功能三項如在正常范圍不影響IVF結局，IVF前TSH≥2.5 mU/L但<4.2 mU/L時不增加早期自然流產率，也不影響新生兒出生體重。同時，值得注意的是，由于此項國內RCT研究排除了反復流產史的患者，研究結論可能并不適用流產高風險的不孕癥患者[11]。

不明原因的RSA可達50%[8]，目前尚無有效的處理措施提高此類患者活產率。對于不明原因RSA夫婦而言，活產率的可靠預測對于決定是否再次受孕至關重要，因為RSA給患者身心健康造成嚴重不良的影響[13]。而目前關于TSH水平與不明原因RSA患者IVF/ICSI-ET結局之間的研究相對較少。Bernardi等[14]針對RSA患者研究發現，TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L兩組患者的活產率無統計學差異，并且應用左旋甲狀腺素治療對活產率也無影響。van Dijk等[15]研究也發現TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L不明原因RSA患者活產率、持續妊娠率及流產率均無統計學差異。

2014年1月至2017年12月就診于我院生殖醫學中心行IVF/ICSI-ET治療的不明原因的RSA患者270例，本研究回顧性分析其中進行胚胎移植的87例(A組62例及B組25例)妊娠結局，結果提示0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L與2.5 mU/L

本研究為不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治療前的TSH水平干預標準提供臨床理論依據。但是本研究有一定的局限性，需要擴大樣本量以及進行多中心的研究來證實。