幽門螺桿菌與炎癥性腸病關系的研究進展

程怡安 譚詩云 李明

[摘要] 炎癥性腸病（IBD）是一類累及腸道的慢性炎癥性疾病，現有的研究認為環境、遺傳、免疫、感染等多種因素可能參與其發病機制。幽門螺桿菌（H.pylori）是人類最普遍的病原體之一，與多種胃內外疾病有關。近些年，較多的數據顯示兩者之間存在一定的負相關性，研究發現這種關聯可能與H.pylori的免疫調節特性或其他混雜因素如抗生素、柳氮磺胺嘧啶等藥物及環境因素有關。此外，有文獻報道了H.pylori根除之后新發IBD的病例，并提出根除H.pylori可能通過影響Th1和Th2免疫應答之間的平衡而觸發克羅恩病。本文針對H.pylori與IBD的關系、機制以及H.pylori根治后IBD的發展作一綜述。

[關鍵詞] 幽門螺桿菌；炎癥性腸病；相關性；免疫

[中圖分類號] R574 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（c）-0027-04

The research progress of association between Helicobacter pylori and inflammatory bowel disease

CHENG Yi′an TAN Shiyun LI Ming

Department of Gastroenterology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic inflammatory disease affecting intestinal tract. Existing researches suggest that environment， genetics， immunity and infection may be involved in its pathogenesis. Helicobacter pylori （H.pylori） is a common human pathogen， which is associated with a variety of gastric and extra-gastric diseases. In recent years， a lot of data show a negative correlation between them， and studies find that this association may be related to the immune regulation characteristics of H.pylori or other confounding factors such as antibiotics， sulfasalazine and environment. In addition， there are cases of newly diagnosed IBD after the eradication of H.pylori and it may trigger Crohn disease by affecting the balance between Th1 and Th2 immune response. The association between H.pylori and IBD as well as the mechanism are disscussed in this paper， and the article also reviews the development of IBD after the eradication of H.pylori.

[Key words] Helicobacter pylori； Inflammatory bowel disease； Association； Immune

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類累及腸道的具有終生復發傾向的慢性炎癥性疾病，克羅恩病（Crohn disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是其主要疾病類型。IBD與環境（包括空氣污染、吸煙、飲食、藥物、手術等）[1]、遺傳、免疫、感染等多種因素有關，但具體病因尚不清楚。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）屬于革蘭陰性、微需氧桿菌，與人類共存已超過5萬年，它是全球最普遍的病原體之一，在人群中感染率超過50%[2]，并與多種胃內外疾病相關。研究[3-10]表明，H.pylori感染與IBD之間存在負相關性，然而造成這種關聯的機制還未完全明確。本文針對H.pylori與IBD的關系、潛在機制以及H.pylori根治對IBD發展的影響進行一概述，以期對IBD的病因及兩者的關系有一個更全面更深入的認識。

1 H.pylori與IBD的關系

自1994年El-Omar等[3]通過血清學檢驗首次發現H.pylori感染和IBD的負相關性后，各國學者進行了相關研究：早期的研究多是在歐洲人群中進行的，其中大多都顯示與對照組相比，IBD患者H.pylori感染率較低[4-5]；近些年幾項研究[6-7]證實了亞洲人群中的相同趨勢；此外，Roka 等[8]對兒童IBD患者的研究也顯示，IBD組患兒的H.pylori相關性胃炎的患病率低于非IBD組，且差異有統計學意義（3.8% vs. 13.2%，P < 0.001）；Castano-Rodriguez等[9]通過分層分析發現排除種族、年齡、H.pylori檢測方法等參數的影響，H.pylori感染與IBD仍呈負相關性。

近來的薈萃分析也探討了兩者的關系：Rokkas等[10]分析了33項符合條件的研究，結果顯示IBD患者H.pylori感染率為26.5%，而對照組H.pylori陽性率為44.7%。迄今為止最全面的一項薈萃分析[9]中，包含了全球17個國家的40項研究的數據，包括6130名IBD患者和74 659名非IBD對照者，總體分析顯示了H.pylori陽性和IBD之間的負相關性，風險比為0.43；同時，研究者針對IBD的3種分型進行了單獨分析，結果顯示這種負相關在CD和未分類的IBD患者中較UC患者更顯著；按年齡分層（以16歲為界）分析顯示，IBD患兒的H.pylori感染風險較成年IBD患者更低；而種族分層分析表明，東方人群風險比低于西方人群。

此外，流行病學[11]顯示，IBD在西方國家及亞洲地區的發病率逐年上升。相反的，H.pylori感染率卻有所下降，尤其在工業化國家及西方化國家中更為明顯[12]。這種H.pylori與IBD的反向流行趨勢恰好與上述研究結果一致。

2 H.pylori與IBD負相關的可能機制

2.1免疫機制

2.1.1 H.pylori可局限炎癥反應 Higgins等[13]的研究發現，小鼠在合并感染鼠傷寒沙門菌和H.pylori后，H.pylori可以減輕由沙門菌感染引起的盲腸炎癥。這與合并感染的小鼠腸系膜淋巴結中白細胞介素10（IL-10）的水平升高及沙門菌相關的特異性Th17應答受抑制有關。Wu等[14]的實驗證實H.pylori感染能夠下調腸黏膜上皮細胞DC-SIGN的表達，從而減輕后者介導的促炎作用和腸道黏膜損傷。此外，H.pylori對結腸炎的保護作用還可歸因于H.pylori DNA，研究[15]顯示H.pylori DNA中存在高比例的免疫調節/免疫刺激序列，且能夠下調樹突細胞（dendritic cells，DCs）產生的IFN-1和IL-12。

最近的一項實驗研究[16]表明，活H.pylori感染及H.pylori提取物均可減輕T細胞轉移模型及葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠慢性結腸炎的臨床癥狀和組織病理學特征，這種保護作用來自于MUC2基因表達的上調，進而在腸道形成厚的腸黏蛋白MUC2黏液層來保護腸道上皮細胞。作者還指出，NLRP3炎性體的活化和IL-18的信號傳導在控制炎性反應中起關鍵作用，并且它們可能與黏液的產生存在一定的聯系。

另外，H.pylori相關產物也可改善腸道慢性炎癥：它分泌的中性粒細胞活化蛋白已被證實可以通過調節Toll樣受體及增加IL-10的產生來減少炎性反應[17]；H.pylori過氧化氫酶可以緩解UC嚴重程度，其在減輕炎性細胞浸潤的同時，也可減少炎性因子的表達[18]。

2.1.2 H.pylori可誘導免疫耐受 一些研究[19-22]強調了TLR2信號在H.pylori對IBD保護作用中的重要性：H.pylori可以表達TLR2配體，它能夠支配細菌與DCs及其他免疫細胞的相互作用，因此，H.pylori可以通過TLR2信號傳導抑制DCs的激活，促進其向抗原耐受方向分化，致耐受性DCs可進一步誘導幼稚T細胞向Foxp3+調節T細胞（regulatory T cells，Tregs）轉化，從而減少炎癥因子的釋放。同時，Tregs可以抑制超敏T細胞反應和自身免疫反應，介導外周免疫耐受[23]，這正好也利于H.pylori在宿主體內的維持定植[24]。

2.1.3 H.pylori抗體具有交叉免疫特性 有學者[9]提出了另一種可能的機制，即胃腸道在感染H.pylori后產生的針對H.pylori的特異性抗體可能在隨后宿主感染彎曲桿菌或其他螺桿菌時發揮一定的免疫保護作用，進而抑制這些細菌介導的腸道免疫反應，減輕腸道損傷，這提示這些細菌之間具有的抗原交叉反應性。

2.2 藥物影響

2.2.1 抗生素 一項在韓國的多中心研究[25]表明，目前或過去使用抗生素（甲硝唑和環丙沙星）超過1周可以降低IBD患者的H.pylori感染率，并且該研究還發現CD患者的H.pylori感染率明顯低于UC患者，研究者推測這與CD患者經常使用抗生素治療膿腫或肛瘺有關。隨后的研究[9，26]也證實了抗生素的這種影響。

2.2.2 柳氮磺胺嘧啶 有研究[3-5]顯示，使用過柳氮磺胺嘧啶或氨基水楊酸治療的IBD患者H.pylori感染率較低。el-Omar等[3]提出了兩個可能的機制：一方面，柳氮磺胺嘧啶的抗炎作用可以減少血漿從炎性胃黏膜中的滲出，導致H.pylori無法從中獲取所需的營養物質；另一方面，它可阻斷胃上皮細胞上與H.pylori結合的受體，從而干擾H.pylori對胃黏膜的黏附。然而體外實驗[3]未發現柳氮磺胺嘧啶及其代謝物對H.pylori任何直接的殺菌或抑菌作用，并且一部分文獻[9，25]也顯示H.pylori感染率與柳氮磺胺嘧啶的使用似乎無關，對于這些矛盾的結果，尚需要更加深入的研究。

2.2.3 其他藥物 除抗生素及柳氮磺胺嘧啶外，其余多種藥物如皮質類固醇激素、免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子-α也用于IBD的治療，現有的研究[25-26]大多顯示這些藥物與IBD患者的H.pylori低感染率無明顯相關。

2.3 環境因素

“衛生假說”也可能解釋H.pylori感染與IBD之間的負相關性[27-29]：隨著生活水平的提高，包括擁有更清潔的食物和更好的衛生設施，H.pylori感染率呈現下降趨勢，然而，兒童時期機體對微生物抗原的暴露減少，會導致機體免疫免疫失衡及免疫耐受缺陷，日后將更易發生某些自身免疫性疾病如IBD。

3 根除H.pylori對IBD發展的影響

在根除H.pylori感染后，有CD快速發展的例子[30]：2例患者在進行抗H.pylori治療后的3～4個月出現了大量腹瀉等癥狀，實驗室檢查中炎癥相關指標升高，內鏡檢查則提示為CD。可能的解釋是，長期的H.pylori感染打破了Th1和Th2免疫應答之間的平衡，根除H.pylori后會減少Th2型細胞因子的產生（特別是IL-4、IL-5和IL-6），并增加Th1型促炎因子，從而觸發CD的發生[31]。來自日本的一項病例報告[32]報道了在根除H.pylori后UC發病的情況。此外，流行病學資料[33]顯示在成功根除H.pylori感染后，H.pylori流行地區UC發病率穩步上升。所以，對于IBD患者或IBD高危人群（例如有陽性家族史），根除H.pylori需謹慎。

4 小結

綜上所述，H.pylori感染與IBD之間的負相關性已被多數研究所證實，但是這種負相關性是由于H.pylori的免疫調節特性而產生的保護作用，還是藥物或環境等混雜因素所造成的，仍值得探究。同時，H.pylori根治對IBD發展的影響機制尚需闡明。另外，H.pylori是其促免疫耐受特性是否可以被開發用于過敏性或自身免疫疾病如IBD的預防或治療，也需要進一步研究。

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（收稿日期：2018-03-07 本文編輯：關 婧）