光學相干斷層掃描血管成像診斷濕性年齡相關性黃斑變性的meta分析

韓夢瑤，蔡小軍，王 順

年齡相關性黃斑變性 （age-related macular degeneration，AMD）是目前全球老年患者致盲主要原因之一，分為干性黃斑變性和濕性黃斑變性，其中濕性黃斑變性對視力危害較大[1]。濕性黃斑變性是脈絡膜毛細血管在黃斑部突破Bruch膜進入視網膜色素上皮層下或者是視網膜神經上皮層下形成脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），易發生滲漏或出血，損害患者視力，終至失明[2-3]。濕性年齡相關性黃斑變性（wet age-related macular degeneration,wAMD）的檢查方法，主要包括熒光素鈉眼底血管造影成像 （fundus fluorescein angiography，FFA），脈絡膜吲哚青綠造影 （indocyanine green angiography，ICGA）和光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），而FFA是目前世界公認金標準[4-8]。FFA和ICGA均為有創操作，存在著一定感染和過敏的風險，而且造影劑過敏者及腎功能不全者是FFA和ICGA的禁忌癥。OCT可以清楚觀察到與視網膜組織結構之間的層次關系，但對眼底各層毛細血管形態觀察欠佳。近年來，光學相干斷層掃描血管成像技術 （optical coherence tomography angiography,OCTA），一種以OCT為基礎的血管成像技術，不僅可以通過分頻去相關血管成像技術探測眼底血管內紅細胞運動，清楚地觀察眼底各層血管，同時也可以了解病變組織與視網膜組織結構之間的層次關系[9-10]。

OCTA作為一門新的眼底血管疾病診斷技術，其對wAMD的診斷靈敏度及特異度一直是眼底病醫生探索的焦點。許多相關研究也層出不窮，但是由于樣本量有限等因素，OCTA對wAMD診斷靈敏度及特異度相差較大。本文通過meta分析綜合評價OCTA診斷wAMD的靈敏度及特異度，給臨床醫生診斷wAMD及治療效果觀察提供循證依據和選擇[11]。

1 材料與方法

1.1 數據來源及文獻檢索策略

計算機檢索 Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬方文獻數據庫、中國知網醫學文獻數據庫，確定主題詞、自由詞后進行主題檢索和高級檢索，語種不限，時限為1974年1月1日—2018年3月30日，試驗類型不限。主要英文檢索詞為“wet age-related macular degeneration” “neovascular age-related macular degeneration” “choroidal neovascularization”“age-related macular degeneration”“neovascular AMD”“wet AMD”“nAMD”“wAMD”“AMD”“CNV” “optical coherence tomography angiography”“optical coherence tomography angiogram”“optical coherence tomography ”“OCT angiography”“OCT angiogram” “OCTA”“OCT”“diagnosis”“sensitivity and specificity”；主要中文檢索詞為“黃斑變性”、“光學相干斷層掃描血管成像”、“光學相干斷層掃描血流成像”。兩名獨立研究者完成計算機檢索。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：（1）主要疾病為濕性年齡相關性黃斑病變；（2）診斷濕性年齡相關黃斑變性金標準為FFA或者診斷金標準中包含FFA；（3）文章為診斷性試驗；（4）OCTA 為待對照實驗；（5）主要指標包含靈敏度及特異度。

排除標準：（1）動物實驗；（2）文獻中觀察疾病為糖尿病視網膜眼底病變、特發性脈絡膜息肉樣病變、近視導致CNV等其他相關眼底血管疾病；（3）FFA和OCTA兩者檢查間隔時間過長或者兩者檢查之間采用相關治療；（4）文獻主要描述眼底血管疾病在OCTA中的圖像特征；（5）文獻為綜合評價或meta分析；（6）研究病例數小于10。

兩位獨立研究者通過閱讀標題及摘要，依據納入標準及排除標準篩選OCTA診斷wAMD的相關文獻。若標題或摘要中信息不全，閱讀全文，判斷文章是否納入最終綜合評價。若對某篇文章是否納入綜合評價存在爭議，與第三位資深專家進行商議，最終決定是否納入最終評價。

1.3 文獻質量評價和數據提取

采用QUADAS-2工具對納入文獻進行評價。QUADAS-2工具主要是從四個方面進行評價，分別是病例的選擇（Participant selection），待評價試驗（Index test），金標準，也稱參考標準（Reference standard），病例流程和進展情況（Flow and timing）。所有組成部分在偏倚風險方面都會被評估，前3部分也會在臨床適用性方面被評估。有文獻表明，QUADAS-2工具表較之前QUADAS對文獻偏倚風險方面更加重視[12]。在本篇研究中，使用Review Manager5.2軟件中的QUADAS-2工具進行文獻評價，QUADAS-2工具每個項目中標志性問題的答案可分為“是”、“不確定”、“否”，如果所有標志性問題中有一個答案為“否”確定該項目為“高風險項目”，有一個答案為 “不確定”則確定為 “不確定風險項目”，所有答案為 “是”確定為 “低風險項目”。QUADAS-2工具評價中，所有項目不包含高風險項目為低風險文獻，含一項或者兩項高風險項目為中等風險文獻，包含三項高風險項目及以上則高風險文章，高風險文章不予納入。仔細閱讀文獻全文，提取真陽性率（TP）、假陽性率(FP)、假陰性率(FN)、真陰性率(TN)等相關診斷性實驗數據。文章質量評價和數據篩選由兩名獨立研究者完成。

1.4 統計學方法

運用 Review Manager5.2分析軟件中QUADAS-2工具對納入文獻的質量進行評價，運用meta-disc1.4軟件計算Spearman秩相關系數評估閾值效應并合并效應量。Spearman秩相關系數呈正相關顯著（或者P值小于0.05），或者SROC曲線呈“肩臂狀”點狀分布，提示有閾值效應，存在異質性。異質性檢驗采用檢驗，若＜50%時則認為各研究間異質性小，采用固定效應模型；若＞50%時則認為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。按照相應的模型合并效應量，得出合并靈敏度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比，合并后獲得SROC曲線并計算曲線下面積 （AUC）。AUC面積≥0.50、0.75、0.93、0.97 分別定義為一般、好、較好、優秀。

2 結果

2.1 文章納入及篩選

計算機檢索醫學文獻數據庫共獲得944篇文獻，導入note express軟件查重后閱讀文獻標題及摘要，依據文獻納入及排除標準篩選文獻。獲取符合納入標準及摘要信息不全的全文，將所有符合標準文獻納入系統評價。檢索流程圖如圖1。經過篩選后，有8篇文獻符合文獻納入標準，其中一篇因數據不全被排除[13-19]。最終共7篇文獻納入最終綜合評價，包括517例患者共643只眼。其中6篇英文文獻，1篇中文文獻；4篇為回顧性研究，3篇為前瞻性研究[13-19]。表1展示納入文獻基本信息，QUADAS-2工具評價文獻質量在圖2-3中展示。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 質量評價

將數據納入Review Manager5.2進行分析可以得出圖2、圖 3結果。圖2、圖3是使用QUADAS-2工具對納入文獻進行質量評價。從圖中可以看出，大多數文獻屬于低風險偏倚文獻。

表1 納入評價文獻基本信息

2.3 meta分析結果

運用meta-disc計算Spearman秩相關系數為-0.250，呈負相關，并且SROC曲線不成 “肩臂狀”，說明不存在閾值效應。通過meta-disc計算，＞50%，故采用隨機效應模型合并效應量。OCTA診斷wAMD合并靈敏度為0.84（95%可信區間0.80～0.87），合并特異度為 0.89（95%可信區間0.84～0.93），合并陽性似然比7.98（95%可信區間3.35～19.05），合并陰性似然比0.18（95%可信區間0.12～0.27），合并診斷比值比47.53（95%可信區間17.41～129.74）。 AUC 面積為 0.9207，面積接近 1，見圖4-9。

圖2 納入文獻偏倚所占比例

圖3 QUADAS-2工具對納入文獻質量評價

圖4 OCTA診斷濕性年齡相關性黃斑變性合并靈敏度

圖5 OCTA診斷濕性年齡相關性黃斑變性合并特異度森林圖

3 討論

wAMD作為一種老年患者致盲率極高的眼疾，目前診斷金標準為熒光素鈉眼底血管造影，但存在發生率低但風險極高不良反應，如過敏性休克等。光學相干斷層掃描技術（OCT）檢查，具有無創性，可以清楚了解到脈絡膜新生血管與視網膜組織層次結構之間的關系，但無法觀察眼底各層血管。OCTA檢測方式同OCT一樣，但是OCTA不僅能采用傳統的橫斷面掃描觀察病變組織和視網膜組織之間的層次關系，同時能通過分頻去相關血管造影算法觀察眼底各層血管，從而對眼底血管疾病有了更全面的認識[20]。

圖6 OCTA診斷濕性年齡相關性黃斑變性合并陽性似然比森林圖

圖7 OCTA診斷濕性年齡相關性黃斑變性合并陰性似然比森林圖

圖8 OCTA診斷濕性年齡性黃斑變性合并診斷比值比森林圖

本文中，OCTA檢測wAMD的合并靈敏度為0.84（95%可信區間 0.80～0.87），提示 OCTA 檢查診斷wAMD具有較高的靈敏性，能夠真實地獲取眼底黃斑處異常新生血管形態。合并特異度為0.89（95%可信區間0.84～0.93），提示OCTA可以正確辨別黃斑處無異常血流患者。陽性似然比是真假陽性率的比值比，陰性似然比是假真陰性率的比值。合并陽性似然比 7.98（95%可信區間 3.35～19.05），合并陰性似然比 0.18（95%可信區間 0.12～0.27），提示 OCTA在診斷wAMD時有較高的診斷鑒別能力。診斷比值比（DOR）為OCTA診斷陽性患者數與診斷陰性數比值，一般受閾值效應影響較小，較能準確反映OCTA的診斷價值，本研究中的診斷比值比（DOR）為47.53（95%可信區間17.41～129.74），提示OCTA有較高的診斷價值。SROC曲線下的面積越接近1，提示待評價試驗的診斷準確度越高。系統評價中AUC為0.9207，提示OCTA有較高的診斷準確性。

OCTA在診斷wAMD的研究中存在假陰性結果，研究中大多數出現假陰性結果的患者存在脈絡膜新生血管破裂出血，考慮可能原因是積血遮擋OCTA掃描信號，導致無法探測到積血下的具體血管狀態[14-15,18]。在研究中，納入研究的部分wAMD患者為已經接受過玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子治療的患者，接受治療后的患者大部分新生血管消退或者病灶范圍較小形成瘢痕。大多數文獻中表示接受抗血管內皮生長因子治療后的FFA檢查結果與OCTA的檢查結果存在差異。OCTA診斷wAMD的假陽性率的原因分析中，大部分研究提到玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子是其中原因之一，小部分散在原因還有其他原因引起的視網膜色素上皮層脫離 （PED）和中心性漿液性視網膜病變（CSCR），考慮可能是視網膜下積液產生弱信號產生偽影，影響結果的判讀[13-14,18]。

圖9 SROC曲線及曲線下面積

OCTA作為一種新型眼底血管疾病檢查手段，V.Souedan在探索OCTA檢測wAMD時發現不同級別和經驗的醫生在判讀OCTA檢查結果和FFA檢查結果之間是存在差異性。研究發現，主任醫師使用金標準FFA診斷wAMD的正確率較高，住院醫師使用OCTA診斷wAMD的正確率較高[21]。可能由于OCTA診斷wAMD的診斷標準尚未統一，只是在部分文獻中有提及。OCTA在檢測眼底血管疾病的時候，不僅能探測到淺層血管情況，還能探測到深層血流的情況，并且可以使用相關量化軟件量化病變范圍，對疾病的治療有指導意義。有研究表明[22-23]，干性AMD可以轉化為濕性，而OCTA可以診斷出這一轉化的中間狀態，使得臨床醫生能夠盡早干預這一轉化過程，防止疾病進一步惡化導致患者視力下降。所以，干性AMD患者定期隨訪中可常規行OCTA檢查，觀察病變是否有進一步發展[24-25]。OCTA作為一種新的檢查手段，AMD的不同階段圖像特征也是值得探究[26]。

目前有許多OCTA診斷wAMD的診斷性試驗，但由于樣本量有限或者各種的混雜因素，導致OCTA診斷wAMD的靈敏度及特異度各有不同[27]。本文主要通過檢索醫學文獻數據庫，將有關OCTA診斷wAMD的診斷性試驗進行綜合性評價，從而更加全面了解OCTA的診斷價值。本文尚有不足之處，綜合評價中排除無全文的摘要性引文；研究疾病包含wAMD及高度近視、特發性脈絡膜息肉等一大類脈絡膜新生血管性疾病的診斷性研究未納入評價；回顧性文獻、前瞻性文獻在本文評價中各一半。