以色素脫失斑為首發表現的Prader-Willi綜合征1例報告

陳守航,王江濤,李雪琴,李 濤

(鄭州大學附屬兒童醫院、河南省兒童醫院、鄭州兒童醫院a.小嬰兒科；b.神經外科,鄭州450000)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndro me,PWS)是在1956年由Prader Cabbant和Willi描述并命名的,又稱之為肌張力低下-智能障礙-性腺發育滯后-肥胖綜合征,是一種與基因組印跡有關的基因遺傳病,它的基因區域在15q11—13,其致病原因目前認為大部分是由于染色體15q11—13區域父源表達基因的遺傳缺陷(基因缺失或甲基化異常)所致,也有一部分此區的母源單親二體所致,極少一部分為易位染色體重排所致[1-2]。其中父源表達的印跡基因SNRPN(s mall nuclear riboprotein-associated polyl peptide N)在PWS中起關鍵性作用,目前研究[3-4]認為SNRPN印跡控制中心父源等位基因在印跡區域的微缺失、突變、易化等可引起PWS。國外不同人群的發病率約為1/10 000～1/30 000,我國缺乏流行病學資料[5]。本文報告1例以色素脫失斑為首發表現的PWS。

1 臨床資料

患兒,男,漢族,5個月零11 d,系G3P2,胎齡35＋3周,擇期剖宮產出生,有臍繞頸1周病史,羊水、胎盤無異常,無宮內窘迫及生后窒息史,出生體質量2.26 kg,生后阿氏評分不詳,生后4 h開奶,吃奶差,吸吮無力,伴有哭聲弱,自助活動少,喂養困難,體質量增長緩慢。無抽搐、嘔吐病史,大小便正常。父母表型正常,無妊娠期相關并發癥,患兒兄7歲10個月,體健。父親30歲,母親27歲,母孕期有1次流產病史,患兒于2017年10月19日以“咳嗽、發現色素脫失斑1月,間斷發熱13 d”為代主訴入院。入院查體：體質量6.3 kg,反應差,刺激后哭聲弱,皮膚白皙,下頜可見皮膚色素脫失斑(圖1),右手可見通貫掌,左手無通貫掌。高腭弓,小下頜,雙肺可聞及水泡音及喘鳴音。腹軟,肝脾無腫大。陰囊著色淺,雙側睪丸較小,小陰莖(圖2),四肢肌張力低下(腘窩角180°,上肢圍巾征可過中線)。入院診斷：1)肺炎；2)遺傳代謝性疾病?3)色素脫失斑查因。

入院后給予心電監護,先后給予頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南抗感染治療、甲潑尼龍抗炎平喘等對癥支持治療。治療25 d后患兒體溫正常,肺部啰音消失,喂養困難較前好轉,病程中多次檢驗血常規、C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)均正常,血氣分析正常,感染四項、優生八項及呼吸道病原十項均正常,肝腎功能、心肌酶及電解質均正常,無明顯酸中毒及低血糖。痰培養正常。肺泡灌洗液培養為大腸埃希菌,對頭孢菌素類及碳青霉烯類抗生素敏感,腦脊液常規、生化及培養均正常,血培養正常。胸部CT檢查示肺炎。頭顱MRI示髓鞘化落后于3月齡兒。心臟彩超示卵圓孔未閉。血尿代謝病篩查未見異常。口飼配方乳120 mL q4 h,均能耐受。住院期間抽血送至南陽一達醫學檢驗實驗室,采用高通量測序分析技術的方法,檢測內容為chr15：22775001-28525000,5.75 Mb,deletion：Prader-Willi syndro me,結果提示15q11—13區域存在父源染色體缺失,結合病史及臨床表現確診為PWS。基因分析結果見圖3—5。

圖1 PWS的色素脫失斑(箭頭所示)

圖2 PWS的小陰莖、小睪丸

圖3 PWS綜合征的15號染色體缺失(單端測序)

圖4 PWS的15號染色體缺失(雙端測序)

圖5 正常人的15號染色體(來自gene bank)

2 討論

國內以色素脫失斑為首發的PWS病例報道較少,而國外早期報道較國內多,有研究[6-7]報道以色素脫失斑的PWS的患者視網膜神經纖維缺失,且15號染色體的長臂近端的微缺失與色素脫失斑存在正相關,提示可能在15號染色體上有1個點在色素系統功能上起一定作用。目前控制和調控毛發、皮膚和眼睛的色素的基因和生理機制還未確定。臨床及生物化學相關研究[8-9]表明,患有色素脫失斑的PWS患兒色素形成普遍下降,色素脫失斑的機制可能與神經嵴細胞遷移缺失有關,這個機制或許能探究PWS的色素脫失斑的發病機制、多態性和黑色素形成的調控。

PWS可影響身體的多個部位,且臨床有年齡段特征,胎兒-新生兒期主要表現胎動少,剖宮產率高；出生后肌張力低下,喂養困難,需鼻飼喂養；嬰幼兒期仍有喂養困難,體質量增長緩慢,可有特征性面容,主要表現為前額狹窄,杏眼,身材矮小,小手及小腳,有皮膚及毛發的異常,多表現為皮膚毛發色素少或色素脫失斑。有研究[10-11]報道PWS的色素脫失斑和15號染色體缺失呈正相關,約50%的PWS患兒色素降低與該染色體的缺失有關。盡管人類色素形成及沉積的基因、分子及生理學機制尚不完全清楚,但15號染色體或許包含對正常毛發、眼睛和皮膚色素形成的的結構或調節基因。另外更多分子生物學及DNA研究還需要證明在PWS患者中色素脫失的原因以及它和15號染色體缺失的關系[12-13]。

本例患兒以“咳嗽、發現色素脫失斑1月,間斷發熱13 d”為代主訴入院,入院后發現患兒四肢張力低下、喂養困難,少哭少動,有反復下呼吸道感染病史,特殊面容在本患兒表現為高腭弓,小下頜,下頜色素脫失斑,小陰莖、小睪丸,結合基因檢測報告結果可明確為PWS。本病發病率低,嬰兒期缺乏特征性的面容,容易漏診,對于小嬰兒出現不明原因的喂養困難、肌張力低下、尤其有明顯色素脫失斑,反復呼吸道感染,高腭弓,小下頜,哭聲低[14],不能用原發病解釋時建議做染色體15q11 PWS相關區域檢測。