細針型共聚焦激光顯微內鏡對胰腺囊性病變診斷價值的薈萃分析

高亞東，屈亞威，劉海峰

胰腺囊性病變（pancreatic cystic lesions，PCLs）病理類型多樣，在眾多病理類型中，假性囊腫（pseudocyst，PC）和漿液性囊腺瘤（serous cyst adenomas,SCA）一般為良性病變，而胰腺黏液性囊性病變[導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）和黏液性囊腺性腫瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）]則具有惡變的潛在性。對于這類分泌黏液的囊性病變，一般需要進行積極的手術干預治療和定期隨訪。計算機X線斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學技術多是通過間接征象對PCLs性質進行診斷，因而診斷準確率不理想[1-3]。隨著影像學技術的不斷發展，通過超聲內鏡引導下細針穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）能進一步提高對PCLs診斷的檢出率[4]，但其診斷敏感度仍不盡如人意。近年來出現的超聲內鏡引導下的細針型共聚焦激光顯微內鏡（needle-based confocal laser endomicroscopy，nCLE） 在 EUS-FNA 的基礎上進行實時成像，通過載體實時顯示病變組織細胞、腺體、血管等顯微結構，達到光學活檢的效果，從而提高對PCLs的診斷準確率。目前已有部分文獻應用nCLE診斷PCLs，但診斷結果不盡相同，且報道的病例數較少。本文采用薈萃分析方法評價nCLE對PCLs的診斷價值，為臨床診斷及科學決策提供循征醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索時限自1946-01至2018-01。使用計算機檢索Pubmed、Ovid、Embase、 Cochrane library等數據庫，搜索其中nCLE診斷PCLs的相關 文 獻， 檢 索 式 為 [（pancreas OR pancreatic OR pancreaticobiliary）AND （cystic OR cyst OR cysts）]AND [（confocal laser scanning microscope）OR（confocal microscope） OR （confocal laser endomicroscopy）OR（reflectance confocal microscope）OR （CLE） OR （RCM ）OR （CLSM）]。

1.2 文獻納入排除標準 納入標準：（1）已公開發表的關于nCLE診斷PCLs準確性的試驗；（2）研究對象為PCLs患者，均經手術或細針穿刺病理結果、臨床及其他影像隨訪證實；（3）能直接提取或間接計算獲得四格表數據。排除標準：（1）研究人群重疊的研究；（2）綜述、動物實驗、信件、薈萃分析；（3）重復發表的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位研究人員根據納入及排除標準獨立地進行篩選文獻、提取資料，若二者結果不同則與第三名研究人員討論解決。提取資料包括文獻研究作者、發表時間、地區、研究類型、納入病例數、真假陽性值和真假陰性值等數據。

1.4 文獻質量評價 根據評價診斷性試驗質量表（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2），納入文獻的風險評估與臨床適用性問題風險以“高（H）”、“低（L）”、“風險不明確（U）”來評價。

1.5 統計學處理 采用meta-Disc 1.4 版本軟件通過隨機效應模型（DerSimonian-Laid），計算納入文獻的合并敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、似然比（likelihood，＋LR/－LR）、診斷比值比（diagnositic odds ratio，DOR） 及 95% 置 信 區 間（confidence interval，CI），進行綜合受試者工作特性曲線（summary receiver operating characteristics，SROC）擬合分析，獲得曲線下面積（area undercurve，AUC），Q*為Sen、Spe相等且達到最大時候二者的值；計算Spearman相關系數判斷是否存在因閾值效應所致的異質性，通過χ2檢驗、I2定性定量評價由非閾值效應所致的異質性，當存在明顯異質性后，進一步進行亞組和敏感性分析來判斷產生異質性來源。對發表形式（摘要vs全文）、發表時間（2015年及之前vs 2015年之后）、納入病例數（≥40 vs＜40）、發表國家（美國vs非美國）、研究中心數目（單中心研究vs多中心研究）5個協變量進行亞組分析。采用Deek's漏斗圖，評估發表偏倚情況，如存在偏移，采用非參數剪補法對結果進行矯正。

2 結 果

2.1 文獻篩檢和質量評價 按照預先制訂的檢索策略，初步檢索得到相關文獻216篇，文獻篩選流程見圖1。經篩選最終10個研究納入薈萃分析，各研究基本特征見表1[5-14]。納入文獻質量評價依據QUADAS-2標準見表2。

圖1 文獻篩選流程

表1 10篇納入文獻的基本特征

表2 薈萃分析中所納入文獻的風險評估及臨床適用性

2.2 文獻的meta分析結果 閾值效應（r=－0.061，P=0.867），提示無閾值效應。對非閾值效應來源進行異質性檢驗結果顯示：各研究結果間Sen（χ2=25.97，P=0.0021，I2=65.3%）、Spe（χ2=9.43，P=0.3986，I2=4.6%）、DOR（Cochran-Q=7.38，P=0.5977，I2=0.0%）。采用DerSimonian-Laid模型進行合并計算，結果顯示合并 Sen（95% CI）=0.83（0.76～0.88）、Spe（95% CI）= 0.97（0.92～0.99）、+LR（95% CI）=9.63（4.78～19.37）、 － LR（95% CI）= 0.23（0.12～0.42）、DOR（95% CI）=65.34（24.46～174.56）。AUC 為0.9622（SE=0.0186），Q*=0.9078（SE=0.0276，圖 2）。

2.3 納入文獻的敏感性分析 通過對文獻的敏感性分析顯示，各效應值未出現明顯改變，見表3。

2.4 亞組分析 根據發表國家、發表時間、發表類型、納入患者數、中心數進行亞組分析，結果顯示，按國家分組中，非美國組的研究敏感度同質性較好（I2=0.0%），其他幾個協變量分組后，各個亞組仍有較明顯的異質性。見表4。

圖2 nCLE對PCLs診斷價值的SROC曲線

2.5 發表偏倚檢測 漏斗圖不完全對稱（r=－3.95，P=0.004），存在發表偏倚。進一步評估發表偏倚對分析結果的影響，顯示研究結果較穩定，發表偏倚對結果的影響較小。

表3 納入文獻的敏感性分析結果

表4 納入研究亞組分析結果

圖3 發表偏倚Deek's 漏斗圖

3 討 論

一代共聚焦顯微內鏡技術是將探頭和內鏡共置，用于食管、胃、結直腸[15-17]等直接或間接和體外相連通的消化道黏膜病變的診斷，其準確率較為理想。但胰腺和上述消化腔道不同，其解剖結構位置特殊，實質部分不與外界相通，因此只有以穿刺的方式才可將探頭送進目標組織中。nCLE可在超聲內鏡的引導下，將置入了顯微探頭的穿刺針刺入病變組織內，實現對其實時成像。當前超聲引導下的nCLE技術主要集中于對PCLs的診斷，而黏液性囊性病變作為一類具有潛在惡性的囊性病變尤其受到關注。然而由于受到樣本量、各類偏倚等影響，目前各項利用nCLE技術診斷PCLs的研究結果存在明顯差異。

PCLs作為一種起病隱匿、病理類型多樣的疾病，傳統的影像學診斷技術如CT、MRI、EUS等[2-4,18-21]由于僅通過間接征象判斷PCLs類型，因此其Sen、Spe均不理想。EUS-FNA技術的應用提高了對PCLs的診斷效能，但既往幾項研究顯示此項技術對PCLs的Spe均在90%左右[22-24]，然而此種方式并不能提高對PCLs的Sen。nCLE作為一種實現光學活檢的新型技術，本研究對納入10項文獻進行分析顯示，合并DOR為 65.34 ，AUC 為 0.9622，Q*為 0.9078這些結果均表明nCLE對PCLs有較高的診斷價值；且nCLE診斷PCLs具有良好的Sen和Spe。本研究結果顯示，nCLE診斷PCLs的合并Spe為高達0.97，與EUS-FNA的Spe基本相同；而其合并Sen可達到0.83，高于EUSFNA，這提示nCLE有望作為一種新型診斷技術有效彌補其他診斷技術漏診率高的不足。但胰腺炎是nCLE的主要并發癥，本文納入幾項研究報道指出，胰腺炎的發生率在1.4%～7%[5,6,9]，高于 EUS-FNA所致胰腺炎發生率[25]。這可能和兩種方式的所用的細針類型不同、檢查時間不同、檢查方式不同等有關。然而，由于關于nCLE并發癥的報道數量較少，筆者無法進一步進行分析，未來關于nCLE并發癥的研究需待開展。

此外，統計學研究認為+LR＞10或－LR＜0.1可認為此診斷方法基本可以確定或者排除診斷，而本研究中合并+LR、－LR分別為9.63及0.23，均尚未達到標準的臨界值，這提示此技術在臨床應用過程中需要聯合使用其他診斷技術以提高對胰腺黏液性病變的診斷效能。Nakai等[9]開展的一項納入30例患者的前瞻性研究首先使用膀胱鏡對PCLs內容物及囊壁進行宏觀檢查，再聯合nCLE對PCLs進行診斷，最終聯合這兩種技術對黏液性囊性病變的診斷Sen、Spe、準確度均高達100%，其Sen明顯高于本文所得到的合并Sen。文中敏感性分析顯示，通過逐一剔除納入文獻的方式，各效應值未出現明顯改變，提示本研究結果較穩定可靠。考慮到本研究的合并Sen的異質性較大，本研究納入發表國家、發表時間、發表類型、納入病例數、中心數五個協變量進行亞組分析，結果顯示，非美國組的合并Sen異質性較小，其他組的異質性較大，提示國家可能是造成合并Sen異質性高的來源之一。此外，診斷標準的差異、內鏡醫師水平的差異均可能是異質性高的原因。

本文存在著一定局限性。（1）本文檢索語言為英文，這可能會存在語言偏倚。（2）由于nCLE診斷胰腺囊性疾病尚處于初步研究階段，尚未有完全統一的診斷標準，這可能會造成一定偏倚。（3）本文合并Sen異質性較大，這可能與國家、囊腫大小、內鏡醫師水平有關。（4）本文存在發表偏倚。總之，目前研究結果表明超聲引導下的nCLE對PCLs診斷價值較高，未來需要開展大量高質量研究以統一診斷標準。