圍手術(shù)期CAR水平對肝動脈化療栓塞患者預(yù)后的影響

王潁超，王晨雨，韓文豪，劉磊

（1.河南省鄭州人民醫(yī)院 介入血管科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450002）

肝癌是一種侵襲性的惡性腫瘤[1]。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是非開腹手術(shù)治療肝癌的首選方法，但晚期肝癌患者預(yù)后較差[2-4]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）和白蛋白（Albumin, Alb）可表征炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)，因此CRP/Alb比值（C-reactive protein-to-albumin ratio,CAR）在一定程度上反映機體的綜合狀態(tài)，常用于惡性腫瘤的預(yù)后研究，但關(guān)于CAR與TACE肝癌患者預(yù)后相關(guān)性的研究尚不多見[5-7]。本研究擬通過探討肝癌中、晚期患者TACE術(shù)前CAR水平與預(yù)后、生存期的相關(guān)性，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月-2015年12月河南省鄭州人民醫(yī)院收治的126例肝癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)和病理學(xué)確診為肝癌，符合TACE介入治療條件并同意行TACE治療；②肝癌臨床分期中、晚期；③遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評估（karnofsky performance scale, KPS）評分≥70分[8]；④有完整的隨訪資料且對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙或伴有其他腫瘤；②具有手術(shù)切除或TACE、放化療史；③癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移；④并發(fā)黃疸、凝血功能障礙、門靜脈主干完全栓塞及嚴(yán)重腹水等；⑤術(shù)后由于復(fù)發(fā)又進(jìn)行再次或多次TACE治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

所有患者接受肝癌TACE治療[9]：2%利多卡因局部麻醉后，采用Seldinger法經(jīng)皮動脈穿刺，插管至腫瘤供血動脈。造影確定腫瘤血管和供血動脈的分布情況，然后灌注化療藥物或栓塞藥物，從而阻斷腫瘤供血抑制腫瘤生長。化療藥主要使用阿霉素，栓塞劑主要使用碘化油乳劑。治療結(jié)束后，拔管、壓迫止血，穿刺側(cè)肢體制動12 h，平臥24 h，以防穿刺部位出血和血腫形成。

1.3 指標(biāo)檢測

1.3.1 臨床資料 包括性別、年齡、Child-Pugh分級、肝內(nèi)腫瘤數(shù)量及最大腫瘤直徑

1.3.2 實驗室指標(biāo) 收集患者術(shù)前1～3 d的清晨空腹靜脈血，送檢驗科檢測血清CRP、Alb水平及甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）含量，計算CAR。

1.3.3 術(shù)后短期恢復(fù)情況 觀察患者術(shù)后短期恢復(fù)情況，包括術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥等。

1.3.4 術(shù)后生存期 治療結(jié)束后1年內(nèi)隨訪1次/3個月，1年后若無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癥狀則改為隨訪1次/6個月，此后隨訪過程中若發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則提高至隨訪1次/3個月。記錄患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。本研究隨訪截止時間2017年12月31日，隨訪最長存活時間60個月，最短24個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存分析中，首先根據(jù)隨訪終止時患者生存狀態(tài)繪制CAR的受試者工作曲線（receiver operating characteristics, ROC），得到最佳截點，根據(jù)截點將患者分為高CAR組和低CAR組。然后采用Kaplan-Meier法分析比較兩組患者的生存曲線，并進(jìn)行Log-rank檢驗。最后合并CAR和一般臨床資料分別進(jìn)行單因素Cox回歸分析，并將有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同CAR組患者的臨床資料比較

本研究共納入研究對象126例，其中，男性77例，女性49例；年齡36～79歲，平均（60.8±10.1）歲。高CAR組與低CAR組患者Child-Pugh分級、最大腫瘤直徑、血管浸潤比例比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、性別、腫瘤數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 不同CAR組患者術(shù)后短期恢復(fù)情況比較

高CAR組肝癌患者術(shù)后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、腹脹、發(fā)熱的比例及術(shù)后住院時間與低CAR組患者比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高CAR組與低CAR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高CAR組高于低CAR組患者。見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 術(shù)后短期恢復(fù)情況 [例（%）]

2.3 不同CAR組患者復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況

隨訪截止時，共59例患者存活，低CAR組患者30例，患者29例。其中，10例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，低CAR組3例，高CAR組7例。高CAR組與低CAR組患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.840和P=0.041），低CAR組低于高CAR組患者。

2.4 不同CAR組患者生存情況

隨訪截止時，126例肝癌患者生存期為24～60個月，中位生存期為39個月。將研究對象的其余量化指標(biāo)：年齡、最大腫瘤直徑、血管浸潤比例、AFP分別按照中位數(shù)分為兩組。分別對不同性別、年齡、Child-Pugh分級、最大腫瘤直徑、肝內(nèi)腫瘤數(shù)量、AFP、血管浸潤比例進(jìn)行單因素Cox回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同Child-Pugh分級、最大腫瘤直徑、血管浸潤比例和CAR患者的生存期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示其可能是TACE術(shù)后生存期的影響因素，而性別、年齡、AFP水平和腫瘤數(shù)量與術(shù)后生存期無相關(guān)性（P＞0.05）。繪制Log-rank檢驗中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素的Kaplan-Meier生存曲線（見圖1）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，肝癌患者不同Child-Pugh分級中的整體生存期表現(xiàn)為A級＞B級＞C級患者，最大腫瘤直徑較小的患者整體生存期大于最大腫瘤直徑較大的患者，血管浸潤比例較小的患者整體生存期大于浸潤比例較高的患者，低CAR組（CAR≤0.036）患者的整體生存期大于高CAR組的患者。見表3。

2.5 多因素Cox回歸分析

為進(jìn)一步了解各指標(biāo)與術(shù)后生存期的關(guān)系，并綜合各因素之間的相互作用，本研究納入單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)（P＜0.05）進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，Child-Pugh分級、腫瘤直徑大小、血管浸潤比例及CAR是肝癌患者TACE術(shù)后生存期的獨立影響因素（P＜0.05）。見表4。

圖1 不同CAR組Kaplan-Meier生存曲線圖

表3 各因素單因素分析參數(shù)

續(xù)表3

表4 多因素Cox向前逐步回歸分析參數(shù)

3 討論

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和致死率。TACE是臨床治療肝癌最常用的方案，但是目前缺乏特異性較高的術(shù)前預(yù)后評價指標(biāo)[10-11]。目前研究表明，炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可以通過改變腫瘤微環(huán)境和機體免疫能力影響惡性腫瘤的預(yù)后[12-14]。CRP是一種急性蛋白，當(dāng)機體受到微生物、病毒感染、急性組織創(chuàng)傷或疾病發(fā)作時，其水平顯著升高，因而在肝癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)。現(xiàn)有研究證實，CRP不僅能反映機體的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，而且對結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的預(yù)后有一定提示意義[15-16]。Alb由肝細(xì)胞合成蛋白，其水平是機體營養(yǎng)水平及炎癥狀態(tài)的雙重反應(yīng)，且與患者術(shù)后的感染狀態(tài)密切相關(guān)[17]。因此，CAR可視為衡量機體內(nèi)部炎癥反應(yīng)、免疫和營養(yǎng)狀態(tài)的綜合指標(biāo)，較高的CAR意味著高CRP和低Alb水平，即強炎癥反應(yīng)和低營養(yǎng)水平。研究表明，CAR可以作為多種惡性腫瘤預(yù)后生存期的評估指標(biāo)。LIU等[18]研究表明，術(shù)前高CAR胃癌患者的術(shù)后生存期顯著低于低CAR患者。ISHIZUKA等[19]對結(jié)直腸癌切除術(shù)患者的術(shù)前CAR進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前高CAR患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，且術(shù)后生存期較短。SHIMIZU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CAR可以作為肝癌切除術(shù)患者預(yù)后與術(shù)后生存期的評估指標(biāo)。目前國內(nèi)關(guān)于CAR與肝癌TACE術(shù)預(yù)后相關(guān)性的研究尚不多。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前CAR是肝癌患者TACE術(shù)后生存期的獨立影響因素，低CAR肝癌患者的術(shù)后生存期大于高CAR患者，低CAR組患者的并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率低于高CAR患者。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)最大腫瘤直徑、血管浸潤比例及Child-Pugh分級也是肝癌患者術(shù)后生存期的獨立影響因素，與之前的研究結(jié)果一致[21-22]。

雖然CAR可以作為惡性腫瘤的預(yù)后和生存期指標(biāo)之一，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)卻各不相同。SHIMIZU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)前高CAR肝癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例明顯高于低CAR患者，其最佳截點值為0.028；KINOSHITA等[23]研究191例接受TACE或TAI治療的肝癌患者的術(shù)前CAR，其CAR截點值為0.037，同時CAR≥0.037的患者無復(fù)發(fā)生存期比例低于＜0.037的患者。本研究結(jié)果表明，CAR最佳截點值為0.036，與現(xiàn)有研究存在一定差異，可能與本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本群體及檢測方法等因素有關(guān)。

綜上所述，肝癌患者術(shù)前CAR、血管浸潤比例、Child-Pugh 分級及腫瘤直徑大小是影響TACE肝癌患者術(shù)后生存期的獨立預(yù)后因素，可以作為肝癌患者術(shù)前評估的參考指標(biāo)之一。