維生素D和鈣劑的補充對AIDS患者骨密度影響的研究

高偉 趙明興 張龍?

艾滋病（AIDS）已成為嚴重威脅人類健康的重要公共衛生問題。隨著高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的出現，AIDS患者病死率顯著降低，存活時間顯著延長。研究報道，接受HAART患者骨量減少和骨質疏松的發生率明顯增高。本實驗采用隨機、雙盲、對照研究，探討大劑量維生素D和鈣劑的補充是否能減少AIDS患者抗逆轉錄病毒治療相關的骨質丟失。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016年9月至2017年1月本院門診及住院艾滋病（AIDS）起始治療患者134例。男128例，女6例；年齡21～55歲，平均34.2歲。均選擇使用替諾福韋，拉米夫定和依非韋倫三種藥物初始治療方案。排除標準：補鈣量＞500mg/d，補充維生素D＞800 IU/d，任何一種雙磷酸鹽的使用，近期使用糖皮質激素，骨質疏松病史，活動性甲狀腺疾病，腎功能異常，鈣磷代謝異常，妊娠、哺乳、絕經婦女，各種原因無法使用上述一線起始治療方案的患者。隨機分為觀察組和對照組。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。所有患者均知情并簽同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

程(月) n 年齡 男性［n(%)］CD4細胞HIV病程(月) BMI(kg/m2) 血漿VL(lg拷貝/ml) GFR(ml/min)觀察組 63 32.8±9.8 61(96.8)310±76 20.1±10.7 21.5±2.5 4.7±0.5 113.65±26.58對照組 56 35.2±10.7 53(94.6)318±90 19.0±12.3 22.3±2.1 4.9±0.7 122.18±32.19 P值 0.71 0.89 0.80 0.37 0.19 0.29 0.46

1.2 方法 觀察組予碳酸鈣1000mg/d（珠海同源藥業有限公司），并分別在第1、13、25、37周口服Vitamin D3（上海信誼金朱藥業有限公司）30萬IU，平均量約3600IU/d，告知其日常飲食注意事項以促進藥物的吸收。對照組口服安慰劑。使用雙能X線骨密度測量儀（DXA）分別在兩組起始治療、治療后第48周行全髖關節、腰椎（L1～4）骨密度測定。按骨密度（BMD）和Z值水平評價治療前后的骨密度變化情況，并比較差異性。分別在兩組起始治療、治療后第24、48周進行血清25（OH）D，骨轉換標記物，CD4 細胞數量等檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件。正態分布計量資料用（）表示，非正態分布計量資料用［M（Q1，Q3）］表示。正態分布資料采用配對t檢驗或單因素方差分析，非正態分布采用二樣本wilcoxon W檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 AIDS起始治療患者134例。95.5%為男性，CD4細胞數量（315±86）cells/mm3。10例未納入研究范圍。119例完成最后隨訪（觀察組63例，對照組56例），5例（觀察組2例，對照組3例）因各種原因未能完成隨訪，原因是依從性差、搬遷、拘留等。

2.2 兩組患者BMD和Z值比較 見表2。

表2 兩組患者BMD和Z值比較（）

表2 兩組患者BMD和Z值比較（）

項目 部位 組別 初診時 第48周 P值BMD(g/cm2)髖部 觀察組 1.11±0.13 1.07±0.15 ＞ 0.05對照組 1.09±0.10 0.85±0.11 ＜0.05腰椎 觀察組 1.23±0.19 1.18±0.20 ＞ 0.05對照組 1.20±0.15 0.91±0.19 ＜0.05 Z值 髖部［M（Q1，Q3）］ 觀察組 0.31（-0.90，1.50） 0.33（-0.95，1.50） ＞ 0.05對照組 0.35（-0.80，1.30） -0.50（-1.80，0.80） ＜0.05腰椎［M（Q1，Q3）］ 觀察組 0.45（-0.70，1.50） 0.50（-0.50，1.50） ＞ 0.05對照組 0.45（-0.80，1.70） -0.25（-1.20，0.70） ＜0.05

2.3 兩組患者骨轉換標記物和甲狀旁腺激素水平比較 見表3。

表3 兩組患者骨轉換標記物和甲狀旁腺激素水平（）

表3 兩組患者骨轉換標記物和甲狀旁腺激素水平（）

注：與初診比較，*P＜0.05

甲狀旁腺激素（pg/ml）觀察組 初診 41.0±6.2 43.1±9.2 0.39±0.12 24.1±9.1 24周 60.6±5.1* 62.9±12.1 * 0.51±0.18 * 24.6±7.8 48周 65.9±6.3 * 46.5±11.5 0.41±0.14 25.9±10.1對照組 初診 43.4±10.9 49.1±12.0 0.35±0.10 25.4±6.7 24周 25.6±6.1* 69.4±9.3 * 0.59±0.19 * 34.3±10.7 *48周 24.9±5.3* 67.3±11.6 * 0.57±0.17 * 41.9±9.3*組別 時間 25（OH）D（ng/ml）骨形成標記物（P1NP）（ng/ml）骨吸收標記物（CTX）（ng/ml）

3 討論

抗逆轉錄病毒治療明顯提高艾滋病毒（HIV）感染者和AIDS患者的生存率和生存質量，期望壽命顯著延長。然而其他的相關并發癥明顯增加，其中包括骨質疏松和骨折。艾滋病對骨密度產生的影響可表現以下三個方面：（1）HIV感染機體后不僅可直接感染人成骨樣細胞，病毒蛋白r（Vpr）增加破骨細胞的活性［1］，且破壞免疫系統，使免疫系統處于持續激活狀態，HIV感染的機體內存在大量激活的單核細胞和T細胞會引起骨質疏松等較多不良反應［2］。（2）HIV 感染影響體內多種激素的分泌水平，從而間接的影響骨密度，如在HIV-1感染者中，性腺功能減退發生率高于非HIV-1感染人群，對性腺功能減退的HIV-1感染者補充性激素可以改善骨密度［3］。（3）抗逆轉錄病毒治療對骨代謝的影響可能機制包括抗病毒藥物對成骨細胞和破骨細胞有直接干擾作用，也可能是影響腎臟功能和維生素D的代謝［4］。

髖關節及椎體骨密度丟失常發生于起始抗逆轉錄病毒治療的第24～48周［5-6］。骨密度丟失表現出骨吸收標記物的升高，隨之骨形成標記物代償性升高。因此這些骨轉換標記物的升高提示骨代謝增加和過度的骨質吸收［7］，這被認為是抗逆轉錄病毒治療中最可能的骨量丟失機制。本資料中發現高劑量的維生素D與鈣劑的補充可以明顯對抗這種抗逆轉錄病毒治療相關的副作用，雖然在24周骨轉換標記物有一過性的上升，但48周恢復原來的水平，且有效避免骨密度的下降。具體原因可能是在前24周抗逆轉錄病毒治療導致的骨代謝增加占據優勢，而隨后高劑量的維生素D與鈣劑的長期補充改善骨代謝。

替諾福韋（TFD）與骨密度下降密切相關，不僅發生在HIV患者抗逆轉錄病毒治療中，也發生在預防性使用該藥的過程中，比其他的NRTIs藥物更能導致骨量的丟失。TDF可導致甲狀旁腺激素的升高，增加維生素D結合蛋白的量，降低活性維生素D（1，25（OH）2D3）的水平［8］，因此TDF的使用伴維生素D的缺乏可以導致過量的骨量丟失。甲狀旁腺素水平隨著維生素D的補充而降低，在接受替諾福韋為主的抗逆轉錄病毒治療的患者中甲狀旁腺素水平是明顯升高的［9］。本資料顯示，替諾福韋升高體內甲狀旁腺素水平，而維生素D和鈣劑的補充可明顯減緩這種作用。由于甲狀旁腺激素的分泌是通過血鈣調節的，具有維持血清鈣磷濃度穩定的作用，替諾福韋對于骨的副作用機制可能是破壞了血清鈣磷濃度的穩定［10］，通過維生素D的生理作用機制對于對抗替諾福韋的這種副作用是十分重要的。依法韋侖（EFV）是一種有效的細胞色素P450酶誘導劑，其中幾種酶參與維生素D的代謝。依法韋侖也可能會減少維生素D的底物和活性代謝分子［11］。本資料中，TDF、拉米夫定（3TC）與EFV共同作用下對照組表現出明顯的維生素D水平下降情況。而口服維生素D和鈣劑的情況下，維生素D水平明顯上升，未被抗逆轉錄病毒治療所影響，因此骨密度的維持與維生素D水平是有關聯的。

本資料中，HIV患者使用抗逆轉錄病毒治療起始階段，大劑量補充維生素D和鈣劑，可以明顯增加25（OH）D水平，減緩骨轉換標記物的增長，可以預防第48周的髖關節及腰椎的骨質丟失。雖然目前維生素D與AIDS骨量丟失相關性缺乏充分的證據，但補充維生素D對預防和治療骨量丟失十分有益［12］。

總之，每日高劑量的維生素D與鈣劑可以減少骨量丟失。這種變化也與骨轉換標記物與甲狀旁腺激素水平的變化相符合。維生素D與鈣劑價格低廉，依從性高，利用維生素D和鈣制劑輔助治療AIDS相關的骨量丟失，預防骨質疏松降低骨折風險具有潛在的臨床應用價值。以后將要進一步研究抗逆轉錄病毒治療下，維生素D的長期作用引起的骨代謝的變化。