經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)的研究進(jìn)展及展望*

李 昕 綜述 宋 兵 審校

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

在發(fā)達(dá)國(guó)家，二尖瓣關(guān)閉不全(mitral valve regurgitation, MR)是最常見的心臟瓣膜病。在75歲以上老人中，二尖瓣關(guān)閉不全發(fā)生率超過10%[1]。盡管瓣膜置換術(shù)被認(rèn)為是治療MR的金標(biāo)準(zhǔn)，但是至少一半的高齡重度MR患者無法耐受手術(shù)治療[2]，這些病人5年生存率約為50%[3]。因此，對(duì)于有癥狀且無法耐受手術(shù)治療的嚴(yán)重MR病人，經(jīng)導(dǎo)管治療成為擁有巨大潛力的新方法。基于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve implantation, TAVI)的巨大成功，2012年6月丹麥哥本哈根Rigshospitalalet大學(xué)附屬醫(yī)院完成世界首例人體經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)(transcatheter mitral valve replacement, TMVR)后[4]，TMVR正以前所未有的速度發(fā)展。幾個(gè)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換裝置已經(jīng)在歐洲上市，并且在降低二尖瓣返流和減輕癥狀方面取得優(yōu)異成績(jī)。然而，這些裝置并不是適用于全部病人，在技術(shù)上還有很大的挑戰(zhàn)和發(fā)展空間。

1 當(dāng)前研究人群

當(dāng)前，TMVR仍然處于臨床試驗(yàn)階段，并未獲得臨床準(zhǔn)入，主要治療無法耐受手術(shù)的晚期高齡二尖瓣病變患者，部分文獻(xiàn)定義為[5，6]：①中、重度瓣膜關(guān)閉不全及不適合行球囊成形術(shù)的嚴(yán)重狹窄和瓣膜鈣化患者；②心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高，不適宜行TMVR以外手術(shù)的高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者(EUROScore≥20%)；③解剖上適合TMVR的患者(主要指二尖瓣瓣環(huán)內(nèi)徑和外周血管內(nèi)徑在器械所能達(dá)到的合適范圍內(nèi))。

2 入路途徑

基于TAVI的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和二尖瓣的特殊解剖結(jié)構(gòu)，當(dāng)前入路途徑主要為經(jīng)心尖途徑[7]和經(jīng)股動(dòng)靜脈途徑[4]。其中經(jīng)心尖途徑TMVR具體操作與經(jīng)心尖途徑TAVI基本類似，具有定位準(zhǔn)確、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。相比之下，經(jīng)股動(dòng)脈途徑TMVR較為復(fù)雜，行股動(dòng)靜脈穿刺后，經(jīng)股靜脈置入的導(dǎo)絲經(jīng)房間隔穿刺后，經(jīng)過二尖瓣瓣環(huán)和左心室，到達(dá)降主動(dòng)脈與股動(dòng)脈所置導(dǎo)絲抓捕器匯合，從而建立動(dòng)靜脈環(huán)，并經(jīng)此動(dòng)靜脈環(huán)行瓣膜植入，最終需要用房間隔封堵器封堵人為房間隔缺損。

盡管心尖途徑優(yōu)勢(shì)更大，并且在當(dāng)前的TMVR中占主要地位。Glower等[8]研究顯示，經(jīng)股動(dòng)靜脈途徑安全性更高、創(chuàng)傷更小、術(shù)后恢復(fù)快，從而增加手術(shù)的安全性。因此，結(jié)合TAVI的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，隨著設(shè)備尺寸縮小，經(jīng)股動(dòng)靜脈途徑或許將在未來有著更大的舞臺(tái)。

3 器械

自2012年在人體上首次植入Edwards研發(fā)的CardiAQ經(jīng)皮二尖瓣瓣膜后[4]，TMVR裝置的研究進(jìn)入快車道，各類瓣膜均在錨定、覆蓋和部署機(jī)制上有獨(dú)特的見解和設(shè)計(jì)。現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道的用于人體的TMVR裝置至少有8種： CardiAQ(Edwards Lifesciences)，Tiara(Neovasc, Richmond, BC, Canada)[9]，F(xiàn)ORTIS (Edwards Lifesciences)[10]，Tendyne (Abbott Vascular, Roseville, MN, USA)[11]，Intrepid (Medtronic, Minneapolis, MN, USA)[12]，Navi(NaviGate Cardiac Structures, Inc., Lake Forest, CA, USA)，MValve (MValve Technologies Ltd, Herzliya, Tel Aviv, Israel)，HighLife (HighLife Medical, Irvine, CA, USA)[13]。主要TMVR瓣膜形狀見圖1，主要瓣膜臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[14]見表1。另外，國(guó)產(chǎn)的2款TMVR瓣膜AccuFit(天津賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)有限公司)和Mithos(上海紐脈醫(yī)療科技有限公司)均已經(jīng)完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，效果良好，即將進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)[15]。

圖1 主要TMVR瓣膜 A.CardiAQ瓣膜；B.Tiara瓣膜；C.FORTIS瓣膜；D.Tendyne瓣膜；E.Intrepid瓣膜；F.HighLife瓣膜

雖然越來越多的TMVR瓣膜涌現(xiàn)，但是回望2016年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議公布的數(shù)據(jù)，CardiAQ瓣膜植入術(shù)后30 d死亡率50%，F(xiàn)ORTIS瓣膜植入術(shù)后30 d死亡率38%。這樣的數(shù)據(jù)也曾使這2種瓣膜充滿爭(zhēng)議。但是Tendyne瓣膜的臨床表現(xiàn)或許能為TMVR繼續(xù)發(fā)展帶來曙光，死亡率只有4%，手術(shù)失敗率也僅有7%。此外，其余各類瓣膜也正在臨床前期實(shí)驗(yàn)中。

同時(shí)，Tendyne瓣膜當(dāng)前也被認(rèn)為是當(dāng)前臨床實(shí)驗(yàn)中，最有希望獲批臨床應(yīng)用的瓣膜系統(tǒng)。TMVR裝置相關(guān)的解剖學(xué)要求包括[16]：瓣膜系統(tǒng)必須被輸送、固定以及覆蓋在一個(gè)大的、非圓形、鞍狀、搏動(dòng)幅度較大并有鈣化的環(huán)狀區(qū)域，同時(shí)，瓣膜系統(tǒng)必須適應(yīng)復(fù)雜、個(gè)體化差異較大的瓣下結(jié)構(gòu)，還要注意左室流出道、冠狀靜脈竇以及左旋支這些解剖結(jié)構(gòu)不受影響。相較于其他瓣膜系統(tǒng)，Tendyne瓣膜的設(shè)計(jì)很好的回應(yīng)上述解剖特點(diǎn)：①心尖細(xì)繩瓣膜固定系統(tǒng)結(jié)合馬鞍形設(shè)計(jì)，避免瓣膜移位及左室流出道梗阻；②具有重復(fù)收回定位功能，定位準(zhǔn)確；③設(shè)計(jì)心房緣，降低瓣周漏；④心尖墊片設(shè)計(jì)既協(xié)助固定瓣膜，又可以封堵入路切口。

總的來說，解剖上的困難就足以看出TMVR裝置的發(fā)展可謂困難重重。現(xiàn)行各類主要的TMVR瓣膜，包括Tendyne瓣膜，雖然已經(jīng)較大程度上解決特殊解剖位置帶來的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)問題，但是在封口技術(shù)、瓣膜及輸送系統(tǒng)體積、瓣膜工作機(jī)制上還有很大的研究空間[17]。

4 并發(fā)癥

TMVR早期臨床結(jié)果使項(xiàng)目發(fā)展經(jīng)常陷入停滯，這些急性和亞急性的并發(fā)癥包括[18]：瓣膜錯(cuò)位、瓣周漏、左室流出道梗阻、血栓形成與栓塞、溶血、主動(dòng)脈瓣損傷、射血分?jǐn)?shù)降低與低心排綜合征、卒中(部分并發(fā)癥情況[14]見表1)，且因上述并發(fā)癥致患者30 d死亡率一度高達(dá)54%。

表1 主要TMVR瓣膜臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[14]

NA：原文未見相關(guān)數(shù)據(jù)

*30 d檢查發(fā)現(xiàn)二尖瓣再次出現(xiàn)中度以上反流；**全因死亡指所有死亡因素引起的死亡

同時(shí)，瓣周漏和左室流出道梗阻等非致命圍術(shù)期并發(fā)癥的中遠(yuǎn)期臨床影響亦對(duì)TMVR的發(fā)展提出挑戰(zhàn)，這些研究對(duì)于我們?cè)O(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)來比較TMVR的實(shí)際效果至關(guān)重要。在近期出版的《歐洲介入醫(yī)學(xué)雜志》上，Duncan等[19]報(bào)道倫敦一所醫(yī)院5例接受新式Tendyne TMVR瓣膜置入后的中期(2年)臨床效果，結(jié)果令人欣喜。在這個(gè)報(bào)告中，所有的病人病愈出院，但是典型的TMVR并發(fā)癥也均有發(fā)生：1例左室流出道梗阻(接受左心室支架治療)、1例瓣周漏、1例輕度溶血。為防止裝置血栓，所有病人均口服抗凝藥物。1例發(fā)生疑似短暫性腦缺血，1例發(fā)生卒中出院后12個(gè)月死亡(這2例均患有房顫，且其中1例沒有規(guī)律服用抗凝藥物)。另外，1例因行房顫消融術(shù)而停服抗凝藥物，心臟超聲發(fā)現(xiàn)裝置血栓形成后，我們讓病人繼續(xù)口服抗凝藥物，暫未發(fā)現(xiàn)異常。2年后隨訪4例存活，心功能得到提升，且沒有新發(fā)裝置相關(guān)并發(fā)癥。

TMVR領(lǐng)域的進(jìn)步不應(yīng)只關(guān)注圍手術(shù)期并發(fā)癥，還需關(guān)注這些并發(fā)癥對(duì)遠(yuǎn)期臨床效果的影響。其中設(shè)備血栓形成成為當(dāng)前遠(yuǎn)期并發(fā)癥的關(guān)注焦點(diǎn)。早期研究者將TAVI系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)性用于二尖瓣位置后發(fā)生一系列設(shè)備血栓形成[20]。當(dāng)前一些新研究的TMVR系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示設(shè)備血栓形成不容忽視[21，22]。目前，使用充足的口服抗凝藥物是這些文獻(xiàn)中提出的主要解決方案之一[19～22]，但是抗凝藥物(合并抗血小板藥物)的劑量和使用時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究。此外，4D多層螺旋CT對(duì)于術(shù)后器械血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，應(yīng)在TMVR術(shù)后被常規(guī)應(yīng)用[23]。Ruel等[24]提出我們普遍認(rèn)為二尖瓣腱索組織是心室收縮功能的一部分，因此，目前施行二尖瓣置換手術(shù)也傾向于采用保留腱索組織等瓣下結(jié)構(gòu)的術(shù)式。但是TMVR必然損傷二尖瓣腱索組織，從而導(dǎo)致心室功能受損，甚至心力衰竭[25]。因此，TMVR的遠(yuǎn)期臨床效果仍需關(guān)注。

5 展望

當(dāng)前，TMVR研究仍停留在器械和早期臨床效果研究，還未出現(xiàn)真正能夠推動(dòng)TMVR邁向?qū)嶋H臨床應(yīng)用的有力研究。雖然當(dāng)前的TMVR瓣膜已經(jīng)能滿足基本要求，例如適應(yīng)復(fù)雜解剖位置、瓣膜功能良好、瓣周漏情況改善、短期并發(fā)癥逐步減少，但是在瓣膜血栓、瓣膜耐久性、心功能損害等長(zhǎng)期并發(fā)癥方面，仍有較多空白和挑戰(zhàn)。回顧TAVI技術(shù)從質(zhì)疑到普及的過程，我們有理由相信，隨著生物工程與導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，更優(yōu)的TMVR瓣膜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和臨床結(jié)果勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)，并最終服務(wù)于廣大患者。