創新政策體系保障合成生物學科技與產業發展

劉 曉 曾 艷 王力為 周光明,4 熊 燕*

1 中國科學院上海生命科學研究院（上海營養與健康研究院） 上海 200031

2 中國科學院 科技促進發展局 北京 100864

3 中國科學院 前沿科學與教育局 北京 100864

4 中國科學院大學 北京 100049

合成生物學采用工程化設計理念，對生物體進行有目標的設計、改造乃至從頭合成“人造生命”，是具有重大的科學、技術價值與應用潛力的新興前沿學科。近年來，合成生物學高速發展，重大突破不斷涌現?！叭嗽焐蓖黄粕匀环▌t，幫助人們接近生命起源和進化的真相；基因組合成、設計的飛速進步，使合成生物學的研究已從單細胞向多細胞復雜生命體系的活動機理，人工基因線路、底盤生物定量、可控設計構建，以及人工細胞設計調控層次化、功能多樣化的方向發展。這不僅極大提升了人類對生命本質和工作原理的理解與操控，還將由此催生一次科學、文化、技術與產業的革命。

1 合成生物學的飛速發展面臨政策與管理的挑戰

合成生物學為生命科學研究帶來了全新的思維和方法，是相對于傳統的“格物致知”方法學的一場革命。① 它代表了一種新的思維模式。不同于傳統生命科學研究從整體到局部的還原論思想，合成生物學通過定量、設計、合成的整體論思想，為認識生命本質提供新的思維模式。② 它代表了一種新的研究范式。不同于傳統生命科學研究的“讀取”信息，合成生物學開啟了生命密碼從“讀”到“寫”的質變。同時，也從傳統的實驗科學范式，進入到“數據密集型科學”的“第四范式”。③ 它代表了一種新科學革命。合成生物學推動全球科技從認識生命到“設計生命”的巨大跨越，被譽為繼 DNA 雙螺旋結構解析、人類基因組研究之后生命科學的第三次革命。④ 它代表了一種會聚技術。合成生物學的發展促進了生命科學與物理學、化學、納米科學、信息科學等一系列科學技術的融合，這種“融合”已超越了原先意義上的“學科交叉”，而是科學、技術、工程乃至自然科學與社會科學、管理科學的“會聚”[1]。

因此，合成生物學已遠遠超越了傳統生物技術的研究范式及產品應用領域，被認為是可能改變未來社會的顛覆性技術。同時，合成生物學技術及相關產品的復雜性、新穎性，以及應用范圍、規模等正向前所未有的深度和廣度發展，將會帶來組織架構、資助模式，知識產權，文化、教育，以及安全、規范等方面的新問題。

目前，合成生物學在研發投入、基礎設施、知識產權、教育培訓、生命倫理、生物安全和生物安保等方面的管理政策備受關注[2]，但合成生物學在不同的發展階段，涉及的政策和管理問題不同，范圍和程度也有差異[3,4]。因此，面向未來技術、面對新的挑戰，亟須開展長期的戰略研究和政策研究，對適應技術發展和應用的相關政策及管理進行探討與實踐，以保障合成生物學更加快速、健康的發展。

2 創新的政策和治理體系是合成生物學健康發展的重要保障

2.1 支持科技和產業發展的戰略規劃與多元投入

合成生物學的發展離不開政府的戰略引導和大力支持。在過去的十幾年中，公共和私人資金在合成生物學領域的投入都呈顯著上升的趨勢?？茖W界、產業界和政府管理部門力圖通過加強戰略謀劃和采取各種措施，促進合成生物學的研究、應用與產業轉化。政府、基金會、企業等多方資金的支持與投入，更有利于合成生物學創新成果的轉化和產品的大規模生產，促進合成生物學相關產業的發展。

目前，合成生物學科技發展路線圖是一種前瞻規劃的形式。歐盟最早推動合成生物學路線圖的制定，其路線圖既是技術路線圖，也是政策路線圖，體現了歐盟從 2008 年到 2016 年在合成生物學領域的設計和規劃。

英國在 2012 年發布《合成生物學路線圖》的基礎上，2016 年又發布《英國合成生物學戰略計劃2016》。在合成生物學路線圖和戰略規劃的引導下，英國政府專門成立了合成生物學領導理事會（SBLC）[5]，并持續加大對合成生物學的投入和支持。同時，英國政府也支持企業主導的研發項目，鼓勵產業發展。2017 年，英國政府向彩虹發展基金投資 1 000 萬英鎊支持合成生物學衍生公司和初創公司的發展建立。2000—2016 年，英國成立的合成生物學初創公司已超過 146 家，合成生物學企業的數量平均每 5 年翻 1 倍[6]。

美國政府主要通過美國國家科學基金會（NSF）、國立衛生研究院（NIH）、農業部（USDA）、國防部（DOD）等聯邦機構積極支持合成生物學的基礎研究和技術研發，2008—2014 年公共經費對合成生物學的投入總計約 8.2 億美元[7]。此外，美國的研究機構與基金組織、風險投資集團及企業密切合作，促進了合成生物學從基礎到產業的全鏈條發展。人工半合成的抗瘧藥物青蒿素實現大規模生產，不僅是合成生物學創新成果應用于實踐的里程碑事件，也是政府、基金會、企業多元支持和投入，促進基礎研究市場轉化的最佳體現。

中國政府對前沿交叉領域的科技創新也非常重視，并有持續的規劃部署。2010 年以來，科技部“973”計劃設置了 10 個合成生物學專項，“863”計劃也啟動了“合成生物學”重大項目。特別是《“十三五”國家科技創新規劃》與《“十三五”國家基礎研究專項規劃》，均部署了包括合成生物學在內的戰略性前瞻性重大科學問題和前沿關鍵技術的研究。

合成生物學未來巨大的產業前景，加之政府的支持與引導，改變了合成生物學的投資格局。2012—2016 年，全球對合成生物學企業的投資保持持續增長的趨勢，合成生物初創公司累計獲得近 40 億美元的風險投資。僅 2018 年上半年，全球合成生物學企業的籌資就已達 15.75 億美元。這些投資不僅包含基因合成、計算工具開發、生物工程平臺等通用技術領域，還包含了醫藥、食品等應用研究領域。投資方式也多元化，包括初創公司融資、上市公司公開募股等，也有支持企業研發的政府投資等[8]。

2.2 促進技術突破的平臺（中心）設施建設

合成生物學的工程化平臺和基礎設施是實現“自下而上”工程化設計思路的基本保障，尤其需要政府的頂層設計、相關資源保障及長期支持。一方面，政府可通過建立卓越（創新）中心，聚集資源、培養人才；另一方面，各種通用性及專業性平臺的建設，不僅提供技術和工具支持，對合成生物學統一規范、建立標準等也具有重要作用。

早在 2006 年，美國國家科學基金會就投入 2 000 萬美元，由美國哈佛大學、麻省理工學院（MIT）、加州大學伯克利分校、加州大學舊金山分校等組建合成生物學工程研究中心（SynBERC）。該中心不僅幫助科研人員運用標準化的傳感器、效應器、途徑和邏輯門基因線路等構建生物系統，還包括了培養合成生物學領域的工程師，并積極推動政策制定者和公眾參與合成生物學社會和管理問題的討論。在美國國家科學基金會結束了對 SynBERC 的支持后，又以此為基礎建立了組織工程生物學研究聯盟（EBRC），以繼續推動合成生物學的學科發展。

近年來，英國在《合成生物學路線圖》框架下，通過政府的資金投入，建立了 7 個多學科交叉的合成生物學研究中心和 1 個產業中心，形成了全國性的綜合研究網絡。這些中心優勢互補，并通過設備、人員等資源配置，促進合成生物學新技術的開發，也形成了英國合成生物學的創新和產業文化。其中，通過資助公司主導的合成生物學技術開發項目，建立的合成生物學知識與創新中心（SynbiCITE）已成為英國合成生物學技術轉化和產業化中心。SynbiCITE 不僅負責監管英國合成生物學的創業項目，在促進合成生物學的產業轉化、初創公司成立、發展資金和創業培訓課程等方面也發揮了重要作用。2018 年 10 月，SynbiCITE 提出新的 5 年戰略計劃，SynbiCITE 將通過建立新的設施、拓展新的伙伴關系，成立投資者聯盟和行業俱樂部等，創建合成生物學的創新生態系統，打造英國的創新集群[9]。

中國的一些高校和研究院所也及時認識到合成生物學的前瞻性意義，相繼成立了相關的研究中心（實驗室），逐步建立了若干交叉研究平臺和隊伍。例如，中國科學院成立的合成生物學重點實驗室，北京大學、清華大學等組建的相關學科交叉中心。近來年，各級政府對合成生物學的基礎設施和創新平臺建設發揮了積極作用，例如天津市與中國科學院計劃共建的“國家合成生物技術創新中心”、深圳市正在規劃的“合成生物研究重大科技基礎設施”等。這些聯合建立的平臺設施，將探索更高水平的合作機制，提供全方位服務，推進合成生物的學科技與產業實現新突破。

合成生物學工程化平臺、標準元件庫、數據庫等是提升定量預測、精準化設計、標準化合成與精確調控技術能力的有力支撐。例如，MIT 建立的標準生物元件注冊庫（RSBP），專門收集各種滿足標準化條件的生物元件，提供按照元件功能、應用領域、底盤生物、構建方法及元件貢獻者等方式進行的檢索。目前，基于對合成生物學“設計—合成—測試—學習”這一工程化閉環的認識，歐美等國搭建了若干合成生物學工程平臺。例如，美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的 IBioFAB，是世界上第一個合成生物學應用的自動化中心。英國帝國理工學院建立的 DNA 合成和構建平臺，設置了“設計—構建—測試—報告—學習”循環框架的系統化和標準化運作，并在 SynbiCITE 的支持下與企業合作，大大提升了研究的通量與速度，為更復雜高級的人造生命研發提供支撐。

2.3 推動開放共享的知識產權管理和標準規范

隨著相關技術的發展和產品逐漸走向市場，并產生巨大的經濟利益，合成生物學涉及越來越多的知識產權問題。例如，美國加州大學伯克利分校 Jennifer Doudna 團隊與 Broad 研究所張鋒團隊關于 CRISPR-Cas9 的專利之爭持續了數年。當 2018 年 9 月 10 日，美國聯邦巡回上訴法院將關鍵知識產權授予 Broad 研究所，并堅持美國專利商標局先前的決定[10]，張鋒等人的 Editas 公司股價大漲，市值一度上揚，最高增加達到 10 億元人民幣。

合成生物學知識產權問題主要涉及專利、版權和商標[11]，以及數據庫保護和商業秘密等。目前，最受關注的是專利問題。自然存在的物質能否授予專利，以及合成生物學領域的軟件專利如何促進知識轉化等都是合成生物學專利爭論的焦點。由于存在開放、開源與專利保護的根本矛盾而導致的合成生物學知識產權之謎（synthetic biology IP puzzle）[12]，需要重新考量和界定知識產權與公共開放領域之間的界限。為此，在歐洲合成生物學研究網絡（ERASynBio）主辦的哥本哈根“合成生物學和知識產權”專題會議上，參會者認為，政府投資機構、學術機構和專利機構等應考慮研究活動在商業以外的社會價值和社會責任，并提出開發經濟且易于使用的開源軟件工具，使用不受知識產權限制的公共工具，提高專利的質量和所有權透明度，探索許可準則和最佳實踐，以及立法和監管政策改革等建議[13]。

合成生物學的核心思想是基于標準化的生物元件設計新的生物功能。通過標準化，設計和改造生物系統所需的生物元件得以界定，其功能得以刻畫和抽象化。而元件的儲存和組裝、適配等問題，最好的解決方案也是建立標準。生物磚（BioBrick）是最早出現的標準化生物元件理念，由此成立的生物磚基金會（BBF）主導了《生物磚公眾協議》（BBPA）。該協議從法律層面允許個人、公司及科研院校開發標準化生物元件，并在該協議架構下開放共享。標準生物元件開放設施（BIOFAB）是 MIT 在國際遺傳工程機器大賽（iGEM）的基礎上，創建的專門從事生物設計與構建的組織。它通過維護和尊重知識產權，支持學術和商業機構的研發。另外，由于眾多合成生物學研究機構和實驗室缺乏一種“標準交換格式”，從而阻礙了不同生物元件庫的無縫鏈接、生物設計結果的可重復性，最終導致文獻信息的不完整性、不準確性。因此，來自 30 余個機構和組織開發的“合成生物學開放性語言”（SBOL），對生物元件的定義、描述乃至示意圖標制定了統一的規定和要求，使研究者們能精確地共享信息和重現結果（表 1）。

表1 合成生物學標準的建立機構及其知識產權政策[14]

2.4 促進跨學科人才隊伍建設的教育與培訓

合成生物學的會聚發展模式，需要創新的人才培養和教育模式，研究隊伍的構成要形成立足于跨學科的研究團隊和梯隊，同時強調學科建設與人才培養的結合。iGEM 是全球最具代表性的、正逐漸被全世界公眾熟知的合成生物學相關競賽，其主要目的就是利用標準生物元件設計、構建和測試具有創新性和多樣化的全新生物系統。iGEM 吸引了全球眾多高校乃至中學的學生團隊參與，參賽隊伍逐年增多，已由 2004 年的 5 支增加至 2017 年的 313 支。經過多年的發展和優化，iGEM 不僅不斷實踐和完善了合成生物學的思想、策略、技術及工具系統，同時也為未來培養了年輕的合成生物學家，并推動著這一新興學科逐步走向成熟。

隨著合成生物學的不斷發展，跨學科人才的需求越來越大。近年來，歐美國家通過實施合成生物學相關的教育計劃，逐步建立合成生物學的學科教育體系[15]。例如，MIT 不僅開設了整合多個學科的研究生課程，還設立了針對高中生的合成生物學教育計劃。SynBERC 資助的教育計劃，不僅面向學生，還有針對教師和面向大眾的科普教育計劃。英國的倫敦帝國學院在本科和研究生階段也都開設合成生物學課程。我國高校師生也積極參與 iGEM 活動，并取得了優異成績。參賽隊伍由 2007 年的 4 支增加到 2017 年的 97 支，2017 年我國高校隊伍就有 30 支獲得金獎[16]。我國的一些高校和研究院所，也開設了本科生或研究生的合成生物學相關講座或課程，并嘗試編寫適合中國學生的合成生物學教材，為培養學生和提升學生的科研素質搭建平臺。

2.5 保障健康發展的風險防控與監管

合成生物學的飛速發展為醫藥衛生、工農業生產、環境保護、人類生活和社會進步帶來巨大利益的同時，也可能對生態環境和人類健康產生潛在的風險。一方面，人工設計與改造賦予了合成生物超越自然生命體的特殊能力，同時也意味著其有可能產生巨大的破壞性[17]。另一方面，合成生物學相比其他生命科學領域更加注重技術標準的兼容性和數據、材料的共享開放，而兼容度高的技術標準與開放的材料和數據資源增加了生物安全隱患和社會風險，同時也對現有的生物安全政策與法規提出了挑戰。

經濟合作與發展組織（OECD）、英國皇家學會和美國國家科學院在 2009 年 7 月召開的“合成生物學新興領域的機遇和挑戰”聯合會議上，關于合成生物學安全問題的討論在《生物多樣性公約》的框架中啟動。美國國家生物安全科學咨詢委員會（NSABB）在 2010 年發布的報告中指出，合成生物學面臨潛在的生物安全風險。在 NSABB 的倡導下，美國政府頒布了《生命科學兩用性研究監管政策》，明確對所有接受聯邦政府資助的生命科學研究予以定期檢查，鑒別兩用性研究（DURC）的潛在威脅并實施監管[18]。另外，美國政府還委托美國國家科學院、工程院、醫學院等機構開展“未來生物技術”的監管，以及合成生物學生物防御漏洞等方面的研究和討論，提出風險評估框架及監管體系[19,20]。美國 NIH 則對其 2002 年頒布的《涉及重組 DNA 研究的生物安全指南》（簡稱《NIH 指南》）分別在 2013、2016 年進行修訂。新版《NIH 指南》規定，對涉及生物安全的研究，要經過生物安全委員會或生物安全官員的危險評估，制定相應的生物安全防護措施后，才可啟動研究（表 2）。

除了政府主導的監督和管理，業界也提出了自我監管原則（self-regulatory）。2009 年建立的國際基因合成聯盟（IGSC）聯合了各大基因合成機構，旨在建立一套標準的流程，對基因/DNA 訂單的序列進行篩選，對服務對象進行資格審查，以降低基因合成可能帶來的潛在威脅。

3 促進合成生物相關科技與產業發展的政策建議

面對合成生物學這樣高度融合的未來技術，需要從前瞻性規劃、戰略型引導、重點投入、創新人才培養、工程技術平臺建設以及產學研創新價值鏈建設等多層面進行綜合的考慮。為進一步推動我國合成生物學科技與產業的發展，根據我國合成生物學的實際發展情況與國情，提出以下建議。

表2 合成生物學安全風險及環境風險監管范圍與相關政策[21]

（1）加強頂層設計，制定科技、產業發展路線圖。圍繞國家重大需求，加強戰略研究和頂層設計，制定我國合成生物學科技、產業發展路線圖。確定戰略方向和重點突破點，實現從基礎研究到技術創新，從工程平臺建設到產品開發、產業轉化的多層次、分階段的快速與穩定發展。結合國際研究發展趨勢，進一步加強基礎研究，開展前沿探索與關鍵技術研發，爭取更多的原創性成果，形成我國在合成生物學科技領域更多國際領跑的方向，支撐戰略性新興生物產業的發展。強化合成生物技術領域新型研發機構、創新平臺和數據庫建設，建立專業性、集成性、開放共享的基礎設施。構建平臺化支撐、企業化管理、市場化運行的科技創新模式，完善以創新研發和成果轉化為導向的、適應不同性質研究主體、研究方向的評估體系。以政策鼓勵企業利用顛覆性技術，推動研發、資本、產業等要素的融合，促進戰略性新興生物產業的發展。

（2）明確規范原則，建立科學、高效的管理體系。對合成生物學相關技術和產品進行科學合理的分析評估，梳理現有管理政策中存在的問題、漏洞和空白。針對合成生物技術及產品的特點，明確相應的主管部門，厘清責權，建立科學、理性、有效、可行的管理原則；制定相應的研發、生產、應用各環節以及與其銜接的配套政策和規范體系。加強合成生物學知識產權（包括標準化）保護與管理，促進資源開放共享；組織相關部門和專家研究制定技術/科學標準、環境/安全標準、過程可重復的計量標準等，并加強與國際標準機構的交流合作。明確新產品的申報與審批路徑（責任部門），建立市場準入規范，統一準入標準和審查制度，推動更多的新產品進入市場。

（3）重視學科和教育體系建設，培養跨學科人才隊伍。根據學科交叉的需要，精心設計提升學生創新能力的教育計劃，在生命科學的課程中充分體現相關的化學、物理、數學、計算機和工程的概念和案例，傳授“會聚”研究的理念和方法，為合成生物學創新人才的成長夯實多學科專業基礎。支持本科生、研究生、研究人員和教職員工的跨學科教育和培訓，通過協同多方教育資源，逐步建立系統的合成生物學跨學科培訓體系[22]。結合國家和地方政府的系列人才工程，積極引進人才，重點培養一批戰略科學家、技術創新人才、工程開發人才。倡導跨學科的團隊合作，培育造就高水平的研究梯隊。

（4）加強風險評估和監管，建設科學傳播平臺。大力開展合成生物學相關的倫理、生物安全和生物安保問題研究，支持相關技術安全風險的理論、方法研究，健全技術指南和指導性文件，完善安全評估和評審制度[23]。了解我國公眾對合成生物學的認知與可接受性，以及相應的科普需求，通過專業的傳播隊伍，建立公眾理解與科學傳播平臺，營造理性的科學文化；通過科學有序的輿論導向，引導社會對合成生物學技術的認知與理解，促進合成生物學科技及其產業與社會應用的健康發展。