二維剪切波彈性成像無創評估肝臟疾病的應用進展

萬里 封玉玲

二維剪切波彈性成像（2D?SWE）是近年來發展的一項新技術，能夠在實時二維聲像圖的基礎上自由選擇感興趣區，利用組織彈性變化進行成像，能定量檢測組織的絕對硬度值。該技術已經在乳腺病變的診斷中運用廣泛，而對正常肝臟的彈性測值和肝臟疾病診斷方面的研究亦逐漸增多[1]。國內外肝病及超聲醫學協會指南均認為，2D?SWE有利于評估肝臟彌漫性疾病肝纖維化程度，可用于慢性肝病患者的隨訪監測、預后評估及治療效果的評價，較瞬時彈性成像（TE）、聲輻射力脈沖成像等技術的診斷價值更高，推薦將2D?SWE作為一線評估肝纖維化的方法[2?4]。本文主要就2D?SWE技術的基本原理及其在肝臟疾病中的應用進展做一綜述。

一、2D?SWE的原理及檢查方法

超聲彈性成像是一種對組織硬度敏感的成像技術，在1991年由Ophir等首次提出，即利用組織病理改變引起的彈性變化以灰階或彩色編碼顯示出來，可用于疾病的診斷。歐洲超聲醫學與生物學聯合會《超聲彈性成像臨床應用指南與建議（2013）》中將超聲彈性成像分為應變彈性成像和剪切波彈性成像。2D?SWE屬于剪切波彈性成像，其技術原理是探頭通過發射聲輻射脈沖在組織的不同深度的連續聚焦，產生“馬赫錐”效應，被聚焦部位的組織因高效振動而發生橫向的剪切波，再利用高速縱波來采集和定量低速剪切波，以彩色編碼技術顯示出實時的組織彈性圖，并利用定量分析系統定量測量組織的楊氏模量值（kPa），以此反映組織的硬度。楊氏模量值越大，說明該組織的硬度越大。

由于肝臟被肝包膜所包裹，任何使肝臟體積增大的因素都會增加肝臟硬度，導致彈性測量值的高估。這些影響因素不僅包括患者的吸氣和呼氣程度、餐后狀態等生理上的差異，還受肝炎、肝淤血、梗阻性膽汁淤積、肝淀粉樣變性、淋巴瘤以及髓外造血等病理因素的影響。Huang等[5]測量502名正常成人的楊氏模量平均值為（5.10±1.02）kPa，95%可信區間為（5.02～5.19）kPa；測量位置對彈性值影響顯著，肝S5段和S6段的檢測成功率最高，且變異系數最低；測量深度距體表≤5 cm及仰臥位檢查的彈性值更低；感興趣區域、年齡和BMI并不影響肝臟硬度。運動、進餐可導致測量數據高估，因此應在休息10 min、空腹2 h后進行檢查[6]。深吸氣、深呼氣和Valsalva動作的影響不太顯著，但呼吸造成肝臟移動，會降低測量穩定度，因此盡量選擇在平靜呼吸狀態屏氣后測量[7]。在彈性取樣框基本充滿顏色且無噪聲的前提下進行3次測量即可，測量的平均值與中位數之間無統計學差異[8]。

因此，為獲取較高的檢測成功率和更穩定的測量值，在進行2D?SWE檢查時盡量選擇以下方法：受檢者空腹仰臥，右手抱頭以增大肋間聲窗，探頭置于右肋間，將彈性成像取樣框置于深度約4 cm的肝S5、S6段，避開肝內粗大管道結構，在平靜呼吸狀態屏氣3～5 s后測量，待組織彈性圖穩定后凍結圖像，啟動定量分析系統，進行3次有效的測量后取平均值。

二、2D?SWE在肝臟疾病中的應用

1. 對慢性肝病肝纖維化程度的評估

肝纖維化是病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、酒精性肝病和自身免疫性肝病等各種慢性肝病引起肝臟損傷后組織修復代償的病理改變，可進展為肝硬化、肝癌，甚至導致死亡。初期有效的治療可使肝纖維化病情好轉，因此準確評價肝纖維化程度對慢性肝病患者改善預后有極其重要的作用。依據METAVIR評分系統，將肝纖維化程度分為：F0期（無纖維化），F1期（輕度纖維化），F2期（顯著纖維化），F3期（嚴重纖維化），F4期（肝硬化）。肝活組織檢查（活檢）一直被認為是診斷肝纖維化的“金標準”，然而該檢查方法因有創性、取樣的誤差、短期內難以重復操作等缺點，不適于慢性肝病患者進行常規檢查及隨訪。超聲彈性成像能測量肝臟硬度，以反映肝纖維化程度，并使用不同的硬度閾值來模擬METAVIR評分，達到無創性定量評估肝纖維化的目的[9]。目前，超聲彈性成像被廣泛認為是非侵襲性評估肝纖維化的可靠技術，有助于診斷并不顯著的肝硬化以利于治療[10]。多項研究證實，2D?SWE能定量評估肝臟硬度，與肝纖維化的病理分期呈高度線性正相關性，能準確反映肝纖維化各病理分期，檢測成功率高，可重復性好，診斷敏感度和特異度高[9]。在過去的十年中，超聲彈性成像技術已部分替代了活檢，但病因不明的肝病仍有必要進行肝活檢[10]。

Tada等[11]對慢性丙型肝炎患者進行2D?SWE與AST與血小板比值指數（APRI）、FIB?4指數 （FIB?4）、Forns指數的多變量分析發現，F0?F1和F2?F3組2D?SWE彈性值、FIB?4指數、APRI和Forns指數的中位數分別為6.3 kPa和13.1 kPa；1.52和4.45；0.41和1.43；7.69和8.85（所有4種方法的P均＜0.001）。多因素分析表明，2D?SWE與顯著肝纖維化存在獨立相關（OR＝2.52，95%CI 1.49～4.28，P＜0.001）。2D?SWE診斷顯著肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.94，診斷價值較高，而FIB?4指數、APRI和Forns指數分別為0.86、0.88和0.83，分別對應中等診斷值。2D?SWE、FIB?4指數、APRI和Forns指數診斷肝纖維化的準確率分別為90.9%、76.4%、74.5%和67.2%。由此可見，2D?SWE對肝纖維化具有優異的診斷能力，診斷性能優于血清學指標。

Leung等[12]對慢性乙型肝炎患者進行2D?SWE肝纖維化程度評估，并與TE檢測結果比較，≥F1期2D?SWE和TE的AUC分別為0.86和0.80；≥F2期為0.88和0.78；≥F3期為0.93和0.83；F4期為0.98和0.92。2D?SWE的成功率（98.9%）較TE（89.6%）更高。與TE相比，2D?SWE提供了肝臟彈性與肝纖維化程度更準確的相關性，尤其在F2期或更高階段。

Herrmann等[13]對aixplorer超聲設備中心13個站點行2D?SWE和肝活檢的1 134例及665例行TE檢查的患者（其中慢性丙型肝炎379例，乙型肝炎400例，非酒精性脂肪性肝病156例）作回顧性統計分析，發現2D?SWE診斷慢性丙型肝炎、乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病患者顯著纖維化和肝硬化的 AUC 分 別 為 0.863、0.906、0.855 和 0.929、0.955、0.917。在非酒精性脂肪性肝病肝纖維化分期的結果與慢性丙肝患者類似，對于所有其他患者，診斷顯著纖維化的閾值是7.1 kPa；對乙型肝炎患者診斷嚴重纖維化和肝硬化的閾值（8.1 kPa和11.5 kPa）比所有其他患者的閾值（9.2 kPa和13.4 kPa）略低。2D?SWE對于所有患者診斷顯著纖維化（P=0.001）和肝硬化（P=0.022）的95%置信區間大于TE，這種差異在乙型肝炎患者中最顯著。因此可見，2D?SWE對各類慢性肝病顯著肝纖維化和肝硬化的診斷效能明顯高于TE，對慢性病毒性肝炎患者的診斷表現更佳。

2D?SWE對慢性肝病肝纖維化分期的診斷閾值見表1。到目前為止，對纖維化分期的最佳閾值尚未統一，對不同纖維化階段的診斷閾值有一定重疊，因此對不同患者而言，以連續定期測量的肝臟硬度值來評估該患者的肝纖維化程度的變化則更加恰當。

表1 2D?SWE評估慢性肝病肝纖維化分期的診斷閾值

2. 對門靜脈高壓的評估

門靜脈高壓與肝硬化并發癥關系密切，嚴重影響慢性肝病的預后情況[20]。臨床上將有創肝靜脈壓力梯度測量作為診斷門靜脈高壓的金標準，當肝靜脈壓力梯度≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kpa）則提示有臨床顯著性門靜脈高壓癥（CSPH）。世界醫學與生物學超聲聯合會在2015年發布了關于超聲彈性成像的臨床應用指南和建議，其中明確提出，TE是診斷門靜脈高壓癥的重要方法。

Elkrief等[21]對79例行肝靜脈壓力梯度測量的晚期肝硬化患者同時進行2D?SWE和TE檢查，發現2D?SWE測量肝臟和脾臟硬度的技術成功率明顯高于TE（分別為97%和97%，44%和42%，P均＜0.001）；2D?SWE以及TE診斷CSPH的敏感度、特異度、準確度分別為81%、88%、82%，以及52%、100%、57%。由此可見，對于肝硬化患者門靜脈高壓癥的評估，2D?SWE擁有和TE相似的高度特異性，且技術成功率、敏感度、準確度更高，對CSPH的診斷價值更優。

Jansen等[22]的前瞻性多中心研究發現，肝臟和脾臟剪切波彈性成像與臨床事件和失代償相關，2D?SWE測量的肝臟和脾臟硬度均與肝靜脈壓力梯度呈正相關，并能明確區分患有和不患有CSPH的患者。肝臟和脾臟的最佳診斷閾值分別為24.6 kPa和26.3 kPa；肝臟硬度≤16.0 kPa和脾臟硬度≤21.7 kPa能夠排除CSPH；肝臟硬度＞29.5 kPa和脾臟硬度＞35.6 kPa能診斷CSPH（特異度＞92%）；肝臟硬度＞38.0 kPa的患者可能有CSPH；當肝臟硬度≤38.0 kPa時，脾臟硬度＞27.9 kPa能診斷CSPH。該方法診斷CSPH的敏感度為89.2%，特異度為91.4%。由此可見，2D?SWE通過測量肝臟硬度和（或）脾臟硬度，用于CSPH危險度分層，達到無創評估門靜脈高壓癥的目的。

3.對肝臟腫瘤的診斷及射頻消融療效的評估

2D?SWE通過測量肝臟腫瘤及鄰近組織的Emean、Emax及取樣框內彈性數據離散度值（Esd），能對病變的彈性特征進行定量分析，特別是Emax和Esd在鑒別病灶良惡性及腫瘤類型中有更高的價值。田文碩（2014年）等發現，惡性病灶的Emean、Emax、Esd[（45.40±20.83）kPa、（77.75±40.67）kPa、（12.08±9.01）kPa]分別大于良性病灶[（18.12±11.80）kPa、（23.55±13.82） kPa、（2.75±1.85） kPa]；不同腫瘤的硬度從高到低依次為：肝內膽管細胞癌/轉移性肝癌、肝細胞癌、局灶性結節增生、血管瘤，肝細胞癌和肝內膽管細胞癌的鄰近肝實質較其他病變的硬度高；Emax和Esd對良惡性腫瘤診斷的AUC分別為0.957、0.956，分別以39.28 kPa、5.35 kPa為閥值，敏感度及特異度分別為90.57%和85.00%、84.62%和92.50%。大多數惡性腫瘤比良性腫瘤硬，但腫瘤內某些成分會對硬度值產生影響，如惡性腫瘤出血壞死會使硬度值降低，而良性腫瘤中纖維和瘢痕成分可增加其硬度。2D?SWE雖不如超聲造影對肝臟腫瘤的診斷價值大，但對超聲造影有很好的補充作用。

對于仍不能明確診斷的肝臟腫瘤，可在2D?SWE引導下進行肝活檢。2D?SWE能敏感反映肝臟腫瘤組織的硬度信息，清晰顯示壞死區（綠色），可避免因二維超聲難以區分腫瘤內未液化的壞死組織致使取材失敗的情況，穿刺時可避開該區域、在藍色或者硬度較大的區域進行取材，定位更精確、穿刺成功率及診斷準確率更高。但是，2D?SWE對肝臟腫瘤內鈣化、纖維化等硬度較高的成分穿刺活檢會呈現假陰性結果，可使用二維超聲、超聲造影等方法來鑒別。

2D?SWE圖像能實時觀察腫瘤射頻消融前后組織的硬度改變，清晰顯示消融邊界，在對消融灶穿刺引導、實時監測消融范圍、術后評估消融療效方面有重要價值。蘇麗婭等[23]研究發現，消融灶的楊氏模量值由中央向四周依次減低，而病灶周圍正常肝組織的楊氏模量值在消融前后沒有明顯變化。可見，在2D?SWE監測下進行射頻消融，不會對病灶周圍正常肝組織造成明顯影響。Lee等[24]對射頻消融后肝細胞癌復發情況進行回顧性多中心研究發現，消融灶比大多數消融前病灶的硬度高，而復發灶較消融灶硬度低。因此，利用2D?SWE隨訪測量病灶的硬度，能有效地評估是否存在腫瘤復發。

4.對慢性病毒性肝炎藥物療效的評估

恩替卡韋是目前對慢性乙型肝炎治療的首選用藥，具有抗病毒活性高、耐藥性低的優點，能出現組織學逆轉，改善肝纖維化水平，降低發生肝硬化和肝癌的風險[25]。丁洋等[26]對87例慢性乙型肝炎患者進行恩替卡韋抗病毒治療96周后發現，肝臟彈性值較治療前顯著性降低，2D?SWE能準確反映慢性病毒性肝炎藥物治療后肝纖維化改善的情況。在慢性病毒性肝炎藥物長期治療中，定期多次2D?SWE檢測，并結合血清學指標判斷抗病毒藥物的治療效果，可指導臨床用藥，對患者的預后具有預測價值。

5.對移植肝的評估

肝移植術后若發生排斥反應、復發性肝炎等并發癥，會嚴重影響患者的長期生存率。對于肝移植術后患者的隨訪，可利用2D?SWE測量肝臟彈性硬度，并結合血清學指標，有助于評估是否存在排斥反應等并發癥，可替代或減少肝穿刺活檢，是肝移植術后患者長期隨訪的有效手段。Yoon等（2013年）在一項利用2D?SWE評價移植肝排斥反應的研究中發現，肝移植術后4周內發生急性排斥反應的移植肝彈性測值與無排斥反應者比較，差異無統計學意義，分別為（12.14±5.49）kPa和（9.18±2.96）kPa；但肝移植術4周后，發生排斥反應或復發性肝炎的移植肝彈性測值明顯高于無排斥反應者[分別為（12.29±8.13）kPa和（6.33±2.10）kPa，P＜0.001]。由此可見，在肝移植術后不同時期應采用不同的彈性閾值來評價排斥反應，術后4周內和4周后的推薦診斷閾值分別為10.82 kPa和7.94 kPa。因移植術導致肝細胞膨脹和膽汁淤積，正常移植肝組織的彈性值高于非移植肝，隨著灌注恢復及肝細胞再生，彈性值呈先升高后下降的趨勢變化；但出現急性排斥反應、復發性肝炎、纖維化和流出道狹窄后，移植肝的彈性測值顯著升高，且與移植肝纖維化程度呈正相關。

三、展 望

2D?SWE是一項無創、簡便反映肝臟硬度的定量檢測技術，可重復性好，敏感度和特異度高，不僅能用于肝纖維化的分期，協助與其他疾病的鑒別診斷，也可用于肝臟疾病的隨訪監測、預后評估以及治療指導，具有較高的臨床應用價值。然而，2D?SWE應用時間較短，對各種肝臟疾病的診斷閾值尚有爭議，還有待更深入的研究，同時需要避免體內外因素對結果的干擾，從而在無創評估肝臟疾病方面有更廣闊的前景。