妊娠中晚期使用替諾福韋阻斷HBV母嬰傳播的臨床效果及安全性分析

周艷 周華紅 林瑩玉 郭穎

在我國，母嬰垂直傳播是HBV的重要傳播途徑，約有40%～50%的慢性HBV感染由母嬰垂直傳播造成[1]。目前研究表明，孕婦血清HBV DNA高載量是HBV母嬰傳播最重要的高危因素和預測指標[2]。本研究將替諾福韋用于妊娠中晚期HBV高載量孕婦，觀察其對阻斷HBV母嬰傳播的臨床效果及安全性，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2015年6月至2017年6月廣州市第一人民醫院感染科、婦產科及普寧市人民醫院婦產科收治的96例HBV高載量孕婦。病例納入標準：①懷孕前感染HBV，并規律進行產前檢查；②孕24～28周血清HBeAg陽性、HBV DNA≥1×106IU/ml，肝功能正常；③既往未接受抗HBV治療，孕期未使用其他抗病毒藥物或腎上腺皮質激素（激素）類藥物；④母體無其他妊娠合并癥，單胎妊娠，胎兒健康。所有孕婦均在醫師的告知下自愿簽署知情同意書。根據孕婦的個人意愿分為觀察組和對照組，觀察組60例，年齡21～38歲，中位年齡28歲，經產婦9例、初產婦51例，自然分娩38例、剖宮產22例；對照組36例，年齡23～39歲，中位年齡28歲，經產婦8例、初產婦28例，自然分娩20例、剖宮產16例。2組孕婦的年齡、分娩史、分娩方式等一般資料比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

二、方 法

對照組給予常規孕期檢查和健康指導，對孕婦的飲食和生活習慣等進行科學指導，不給予抗病毒藥物治療。觀察組自孕24～28周起，給予孕婦替諾福韋（韋瑞德）口服治療，每次300 mg，每日1次，直至妊娠結束后停藥。2組新生兒出生后均給予標準免疫預防，出生6 h內肌內注射乙型肝炎人Ig（HBIG）100 U，出生24 h內和出生后第1、6個月注射重組酵母乙型肝炎疫苗（1.0 ml，含HBsAg 10 μg）。

三、觀察內容

分別于孕24～28周（治療前）及分娩前檢測2組孕婦的血清HBV DNA載量，比較2組嬰兒7月齡時的HBV DNA載量和外周血HBsAg陽性率。其中HBsAg采用ELISA檢測；HBV DNA載量采用實時熒光定量PCR法檢測。檢測試劑盒均為中山大學達安基因股份有限公司產品，HBV DNA≥100 IU/ml為陽性。嬰兒7月齡時外周血HBsAg和（或）HBV DNA陽性為阻斷失敗。比較2組新生兒出生時的生長發育情況，包括身長、頭圍、體質量以及圍生期不良事件發生率。所有孕婦均常規監測肝腎功能、血常規、血鈣、血磷、血鉀及血清肌酸激酶等情況，觀察孕婦用藥后相關不良反應的發生情況。

四、統計學處理

使用SPSS 22.0處理數據。HBV DNA載量以10為底數進行對數轉換。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較

妊娠24～28周時，2組孕婦的血清HBV DNA載量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；分娩前，觀察組孕婦的血清HBV DNA載量經治療后降低且低于對照組（P＜0.05），見表1。

二、2組HBV母嬰傳播阻斷效果比較

分娩7個月后，觀察組嬰兒HBsAg陽性率、HBV DNA陽性率均為0%，均低于對照組（P均＜0.05）；觀察組母嬰阻斷率達100%，高于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較（經lg轉換處理±s）

表1 2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較（經lg轉換處理±s）

組 別觀察組對照組t值P值例數60 36孕24～28周7.59±1.21 7.57±1.23 0.078 0.938分娩前3.25±0.61 7.65±1.29 19.217＜0.001

表2 2組HBV母嬰傳播阻斷效果比較 例（%）

三、2組圍生期不良事件發生率比較

觀察組發生不良事件6例（10%），其中先兆早產3例、胎膜早破3例；對照組發生不良事件4例（11%），其中先兆早產2例、胎膜早破1例、新生兒窒息1例。2組不良事件發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。

四、2組新生兒的身長、頭圍及體質量比較

2組新生兒的身長、頭圍及體質量比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），均無先天性畸形，發育狀況良好，見表3。

五、觀察組孕婦的不良反應發生情況分析

服藥治療期間，觀察組孕婦中有3例出現不良反應，2例表現為輕微頭暈、乏力，1例輕度惡心、食欲減退，不良反應發生率為5.0%，均不需停藥，分娩停藥后癥狀均緩解。所有孕婦在服藥期間均未出現肝腎損害、血清肌酸激酶升高、血鉀或血磷降低等情況。

討 論

HBV感染是一個全球性的健康問題，我國是HBV感染的高發區，約有9 300萬例HBV感染者[3]。我國育齡期女性的HBsAg攜帶率為6.61%[4]。約5%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg陽性[5]。近年隨著我國二孩政策的全面開放，要求再生育的慢性HBV感染婦女也隨之增多。母嬰阻斷是目前婦產科和感染科共同的工作重點，母嬰阻斷的方法探究也一直是臨床實踐和研究的熱點問題。

HBV的母嬰傳播可為宮內感染、產時感染、產后感染。既往的臨床實踐顯示，分娩后盡快對新生兒進行主被動聯合免疫能夠有效避免和降低產時及產后新生兒HBV感染率，在HBV的母嬰阻斷中具有重要作用，產婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其新生兒經正規免疫接種，保護率已達98%～100%，但仍未能實現HBV宮內感染的有效控制，HBeAg陽性孕婦的新生兒經正規免疫接種后，仍有5%～15% 感染 HBV[6?7]。近年王清民等[8]報道 HBsAg和HBeAg均陽性的產婦所生嬰兒的阻斷失敗率為6.0%，本研究對照組的母嬰阻斷失敗率達14%，較前者明顯升高，考慮與本研究選擇的孕婦的血清HBV DNA載量高有關。

目前多項研究表明，孕婦血清HBV DNA載量越高，母嬰垂直傳播的風險越大[6，9?10]。孕婦 HBV DNA病毒載量與新生兒宮內感染陽性率呈正相關，提示孕婦HBV DNA病毒載量可較好反映病毒復制性與傳染性，可作為母嬰垂直傳播預測的參考依據[11]。2015年我國發布的《慢性乙型肝炎防治指南》及美國肝病學會和亞太肝病學會同年發布的指南均推薦：妊娠中后期如果檢測HBV DNA載量＞2×106IU/ml，在與患者充分溝通知情同意基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予替諾福韋、替比夫定或拉米夫定治療[9，12?13]。近期研究及本研究對照組均提示未接受抗病毒治療孕婦分娩前HBV DNA載量有輕微升高[14]。本研究將HBV DNA≥106IU/ml定義為高病毒載量，與近期國內有關研究一致[15]。有學者認為，分娩前孕婦HBV DNA載量在104IU/ml以下是接受聯合免疫嬰兒不發生HBV感染的相對安全閾值[14，16]。本研究中，觀察組孕婦分娩前HBV DNA均控制在104IU/ml以下，無一例發生HBV母嬰傳播情況，與上述研究一致。

替諾福韋作為新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，通過抑制病毒聚合酶的方式對病毒轉錄進行阻斷，達到抑制HBV復制的效果，是抗HBV治療的一線用藥。臨床前研究尚未觀察到其對動物胚胎和胎兒有毒害作用，被FDA列為妊娠B級藥物，并已被各大指南推薦為妊娠期首選抗病毒藥物[9，12?13]。據美國妊娠期抗病毒治療注冊中心報告數據，截止至2017年7月，孕期暴露于替諾福韋的孕婦所生的新生兒出生缺陷率與正常人群出生缺陷發生率相近[17]。近年來，越來越多的研究表明妊娠中晚期使用替諾福韋聯合標準免疫程序可有效阻斷HBV母嬰傳播，且對母親和嬰兒未增加明顯不良影響[18]。本研究中，觀察組60例HBV DNA高載量孕婦自孕24～28周開始至分娩前口服替諾福韋治療，孕婦的血清HBV DNA大幅下降，母嬰阻斷成功率達100%，對照組母嬰阻斷成功率86%，觀察組孕婦用藥后僅有3例出現輕微不適癥狀，不影響繼續治療，產后停藥后即緩解，對孕婦無明顯不良影響。

表3 2組新生兒的身長、頭圍及體質量比較（±s）

表3 2組新生兒的身長、頭圍及體質量比較（±s）

組 別觀察組對照組t值P值例數60 36身長（cm）50.3±1.2 50.1±1.0 0.840 0.403頭圍（cm）34.0±1.8 33.9±1.5 0.280 0.780體質量（g）3 481±380 3 480±310 0.013 0.989

綜上所述，妊娠中晚期HBV高載量孕婦口服替諾福韋，能有效阻斷HBV母嬰傳播，安全性好，值得臨床推廣應用。本研究尚未對產婦停用替諾福韋后肝功能及HBV DNA的變化進行監測，未動態追蹤嬰兒出生后的潛在長期影響，有一定的局限性，后續需進一步開展更深入的研究。