神經鞘磷脂的研究進展

舒聞章 劉雙喜 周衛華 黃海燕 陳艷

[摘要]目前國內外對蛋白質的研究較多，對脂類深入研究甚少，神經鞘磷脂是細胞膜上比重較多的脂類，參與細胞的增殖分化，調節炎癥，改變膜的流動性、結構，與許多疾病的發生發展相關。神經鞘磷脂在國外的研究，有些方面已被多數文獻證實，有些方面仍存在許多爭議，國內鮮有相關報道，本文就神經鞘磷脂的研究進行綜述。

[關鍵詞]神經鞘磷脂；神經酰胺；高爾基體；動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R735.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（c）-0040-04

[Abstract] At present， there are many research on proteins at home and abroad， but little on lipids. Sphingomyelin is a lipid with a major proportion on the cell membrane. It participates in cell proliferation and differentiation， regulates inflammation， and changes membrane fluidity and structure. Sphingomyelin is related to the occurrence and development of many diseases. Overseas research on sphingomyelin has been confirmed by most literature in some aspects， but there are still many controversies in other aspects. Few reports on sphingomyelin in China， and this paper plans to review the research of sphingomyelin.

[Key words] Sphingomyelin； Ceramide； Golgi apparatus； Atherosclerosis

神經鞘磷脂是人體含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂酸及磷酸膽堿組成，是構成生物膜的重要磷脂，常與卵磷脂并存于細胞膜外側。神經髓鞘含脂類甚多，脂類占干重的97%，其中11%為卵磷脂，5%為神經鞘磷脂。鞘脂不僅是細胞膜的主要構造成分，也是動脈粥樣硬化的獨立威脅因素，參與了一些疾病的發生發展，同時也是神經細胞生長、增殖、分化和凋亡相關的重要信號分子。相比蛋白，脂類的研究相對較少，國內對鞘磷脂的文獻更是屈指可數，本文就神經鞘磷脂的研究進展進行綜述。

1神經鞘磷脂的合成和代謝

鞘脂類的生物合成始于棕櫚酰甲酰基（Palmitoy）和左旋絲氨酸（l-serine），兩者依賴于絲氨酸棕櫚酰基轉移酶（SPT）的縮合，從而合成了3-酮-二氫鞘氨醇（3-keto-Dihydrosphingosine），3-酮-二氫鞘氨醇在3-酮-二氫鞘氨醇還原酶（3- ketone - dihydrosphingosine reductase）的作用下形成了二氫鞘氨醇（Dihydrosphingosine），然后由神經酰胺合成酶（GCS）[1]生成二氫神經酰胺（dihydroceramides），后者被二氫神經酰胺脫氫酶（dihydroceramide dehydrogenase）催化為神經酰胺（ceramide）[2]。這些最初的合成步驟發生在細胞質的胞質表面[3]。神經酰胺是神經鞘磷脂及鞘糖脂的中間體，通過神經酰胺轉運蛋白（ceramide transfer protein），從細胞質運送到高爾基體[4]。在高爾基體中，神經酰胺被修飾為乳糖神經酰胺（lactosylceramide）和更為復雜的鞘糖脂（glycosphingolipid），前者被神經鞘磷脂合成酶（SMS）轉化為神經鞘磷脂（sphingomyelin，SM）[5]。實際上，鞘脂類代謝是一個動態的過程，鞘脂類代謝產物包括神經酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇（S1P）。神經酰胺是鞘磷脂代謝和分解代謝途徑的關鍵產物，神經酰胺的生成包括從頭合成途徑和補救途徑，前者是SM的合成的環節，主要在高爾基體形成[6]；后者由SM代物神經鞘氨醇合成，這兩種途徑都是由神經酰胺酶催化調節。最后鞘氨醇則被鞘氨激酶磷酸化為S1P。盡管如此，SM的合成酶種類未完全闡述清楚，SM和ceramide的分解代謝是平衡是如何調節的機制不明。

2神經鞘磷脂與細胞的增殖和凋亡

神經鞘磷脂是各種細胞生物活動的重要調節者，包括增殖、凋亡、分化、遷移、血管生成，以及與多種炎癥反應相關[7]。事實上，越來越多的證據支持SM作為信號的產物，在調制信號轉導和基本的生物功能方面，包括細胞生長和生存能力起重要作用[8-9]。在細胞增殖過程中，SM含量水平提高，則會增加新合成的DNA的穩定性。另一方面，在小鼠質膜上，SM含量有利于超螺旋型的放松，也有利于snRNA和hnRNA和RNA傳輸的處理[10]從而間接參與了細胞的增殖及分化。在PDT損傷模型中，暴露于低PDT巨噬細胞，檢測到SMS1表達增加了，c16-SM的含量提高了69%，在C24和C24-1-SM和其他的SM中獲得了類似的發現。在nt-2細胞缺氧模型中也有相似發現，缺氧后SM減少，重新灌注后SM水平增高。細胞膜上的SM水平能夠改變炎癥反應，據報道神經鞘磷脂酶水解SM后造成幾種受體的聚集，包括TNF-alpha[11]，TLRs[12]和interleukin-1 receptor[13]，因此影響了下游信號傳導途徑。同樣NF-kB和MAP kinases 是炎癥關鍵調節因子，我們發現在SMS2敲除小鼠中NF-κB 和 MAP kinase 被激活[14-15]。紫外線輻射下、電離輻射、細胞因子、頸動脈球囊損傷、道諾霉素以及細胞凋亡等其他損傷因子，這些因子激活了SPT、SMS和SMase[16-19]。目前的研究表明，在刺激SMS、SPT的路徑中，通過活化SM酶來水解SM。SM與增值凋亡相關，大多數是通過SM的水平提高，但在SM合成的過程中，有SMS1的增加；SM與炎性相關的試驗中，有SM的水解，同樣有SMase等其他物質參與其中。究竟是SM參與了增殖、炎性反應，還是其他物質的作用引起反應性SM水平增多，目前還缺少更多的直接相關的證據。

3神經鞘磷脂在膜結構上的作用

神經鞘磷脂、卵磷脂和膽固醇是哺乳動物細胞膜上的主要三種脂質成分，他們的相互作用，特別是SM和膽固醇的相互作用，推動了等細胞膜脂筏的形成[20]。這些在高爾基體中形成的筏子，被定位于細胞膜上。盡管目前它的成分還存在很大的分歧，但在大多數研究報告中，這種筏子被認為含有3500種脂質分子和大約30種蛋白質[21]，多達70%的SM可以在筏子中找到[22]。大量的神經鞘磷脂被地定位在膜筏上，在所有的哺乳動物細胞中都有它的存在，可以幫助組裝信號復合體，并且在各種細胞中對膽固醇的調控扮演著重要的角色[23]，藥物抗性的一個共同特征是高水平的SM和（或）膽固醇（CHOL），這些脂質在“筏子”區域，增加脂質密度和降低流動性，從而限制藥物運輸[24-26]。高爾基體在蛋白質處理、分類和運輸中扮演著重要的角色[27]，對于Golgi的復雜工作來說，這些信息的形狀是很重要的。相關研究顯示，當高爾基體中的脂質以特定的方式發生變化時，將其卷曲成一個洋蔥狀的形狀，此時高爾基體便不能再加工或發出囊泡。在更高的真核生物中，高爾基體由多個被極化的扁平的膜中心組成[28]，扁平的高爾基體膜是真核細胞的一個高度保守的特性。在哺乳動物細胞的跨高爾基體膜上的SM的新陳代謝，通過調節其與曲率生成蛋白的聯系，本質上控制了高爾基體的這種結構特征。另外破壞高爾基體膜上的SM，導致整個高爾基體的橫向順序的減少，高爾基體復雜的運輸載體形成強烈抑制[29]，可造成高爾基體酶和其基質之間的物理隔離，引起的功能酶域的形成缺陷[30]。若藥物能增加降低膜SM含量的特性，便可以增加藥效，減少藥物的有效劑量，從而減少藥物的不良反應。

4神經鞘磷脂與動脈粥樣硬化

神經鞘磷脂是心血管疾病的一個新的生物標記，來自實驗、動物和人類研究的大量證據支持其在大動脈粥樣硬化的發展中存在潛在的致病作用[31]。在動脈粥樣硬化的發病機理和進展方面，鞘磷脂一直是活躍的研究方向[32]。橫斷面研究顯示，在亞臨床動脈粥樣硬化有高血漿SM水平。巨噬細胞的SMS2缺乏可以減少小鼠的動脈粥樣硬化。相關研究顯示，冠狀動脈疾病（高動脈粥樣負擔）與控制（低動脈粥樣負擔）相比，有較高的血漿SM水平，增加亞臨床動脈粥樣硬化的因素與高血漿SM水平相關聯[33]。那么SM是如何參與動脈粥樣硬化的？①相關研究用神經鞘磷脂處理細胞后會導致膽固醇從漿膜轉移到內質網中，有兩種效果：增加膽固醇酯化；抑制膽固醇合成[34]。②SM可以調節腸內吸收的膽固醇量；③可以通過膜穩定抑制脂質過氧化自由基的傳播[35]；④SM被大量水解后導致神經酰胺的水平升高，從而增加了低密度脂蛋白的聚集，增加其氧化[31]；⑤研究顯示血漿SM水平影響了脂蛋白的代謝，SM減少與HDL結合可以抑制卵磷脂膽固醇酰基轉移酶[36] 。個別文獻報道稱在動脈粥樣硬化中，SM含量的增高只是高動脈粥樣硬化負擔的一種水平的放映，并未直接參與動脈粥樣硬化的發生發展機制，需要建立更多的高SM水平動物模型進行隨機對照研究；目前國內缺乏SM與動脈粥樣硬化相關性研究，動脈粥樣硬化導致的心腦血管疾病日益增多，致死率、致殘率很高，給家庭及社會帶來了巨大的負擔，增加一個控制動脈粥樣化的途徑，可能會帶來更多的機會，所以這方面的研究很大的價值。

5神經鞘磷脂相關疾病

目前普遍認為SM是動脈粥樣硬化的威脅因素，是預測急性冠脈綜合征的因子，并影響急性冠脈綜合征的預后；在阿爾茨海默病中B-前體淀粉酶具有神經毒性以及促進神經纏結，而細胞膜上的神經鞘磷脂和神經節苷脂能夠促進Aβ的聚集[37-38]。細胞膜上的神經鞘磷脂的分布促進一些疾病的發病，如某些特定類型的腫瘤[39]，以及鞘脂代謝性疾病，包括戈謝病，尼曼匹克病和Farby病。鞘脂類代謝涉及到代謝綜合征的發展。在老鼠肥胖模型中，使用一種強有力的鞘磷脂抑制劑，可以改善胰島素抵抗，逆轉脂肪肝以及構建葡萄糖穩態[40-41]。SM參與動脈粥樣硬化的形成機制，同時也是高動脈粥樣硬化負擔水平的反映，并可預測急性冠脈綜合征，SM在心腦血管研究方面有深遠的前景。目前對老年癡呆的治療表現的很無力，主要是靠改善智能及精神狀況，提高生活質量等對癥治療，神經纏結是阿爾茨海默病的主要病因之一，若能降低腦細胞膜上的SM含量，阻止或逆轉神經變性，可能會成為一種新的治療方法。在小鼠的肥胖模型中，抑制神經鞘磷脂可以改善胰島素的抵抗，至今未進行臨床試驗，如果能證實改變SM含量能夠調節胰島素抵抗，那么將是糖尿病患者的福音。

綜上所述，神經鞘磷脂參與細胞的增殖分化，調節炎癥反應，參與動脈粥樣硬化的發生、發展，同時與阿爾茨海默病、糖尿病等很多疾病的發病相關。特別是心腦血管疾病及糖尿病所占疾病比例高居不下，并且有逐年增長的趨勢，SM的研究可能為治療預防心腦血管疾病開辟新的途徑。國外的相關文獻有較早的報道，目前國內對神經鞘磷脂的研究甚少。期待未來有大樣本、多中心的循證醫學研究。

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