自閉癥治療藥物的中國(guó)專利狀況分析

鄧麗娟 張錚 楊倩 來(lái)芳芳

[摘要]自閉癥是指兒童自出生到幼兒期成長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的廣泛性發(fā)育障礙，目前臨床上并沒(méi)有特異性用于治療該病的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。因此，自閉癥治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場(chǎng)前景。本文主要介紹了自閉癥治療藥物的國(guó)內(nèi)發(fā)明專利狀況，從申請(qǐng)量、技術(shù)領(lǐng)域、申請(qǐng)人類型等多個(gè)角度進(jìn)行了宏觀數(shù)據(jù)分析，并對(duì)代表性申請(qǐng)人羅氏制藥有限公司的專利布局行為進(jìn)行了解析，總結(jié)歸納藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和趨勢(shì)，為我國(guó)制藥行業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]自閉癥；孤獨(dú)癥；專利分析；專利布局；羅氏

[中圖分類號(hào)] R749.94 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（c）-0026-04

[Abstract] Autism refers to the widespread developmental disability that occurs in children from birth to early childhood. There is currently no clinically specific drug for the treatment of the disease. Symptomatic treatment with drugs such as antipsychotics， antidepressants and sleep disorders is often used. Therefore， autism treatment drugs have huge clinical needs and broad market prospects. This article describes the status of domestic invention patents of autism treatment drugs. The number of applications， technical fields， and types of applicants is analyzed from multiple perspectives. It also analyzes the patent layout of the representative applicant Roche Pharmaceutical Co.， Ltd. The hot spots and trends of drug development is analyzed and summed up， which might provide reference for the related research in the pharmaceutical industry in China.

[Key words] Autism； Patent analysis； Patent layout； Roche

自閉癥，全稱“自閉癥譜系障礙”（autism spectrum disorder，ASD），是指兒童自出生到幼兒期成長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的廣泛性發(fā)育障礙，相關(guān)癥狀包括在社會(huì)關(guān)系和人際交往關(guān)系上有障礙，自我孤立，行為奇特，感覺(jué)異常，動(dòng)作刻板和反復(fù)，語(yǔ)言發(fā)展受阻，沉浸在自我封閉的世界等，故稱為自閉癥[1-3]。

根據(jù)2017年發(fā)布的《中國(guó)自閉癥教育康復(fù)行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r報(bào)告Ⅱ》，我國(guó)ASD的發(fā)病率保守估計(jì)約為1%，總?cè)藬?shù)可能超過(guò)1000萬(wàn)，并以每年十幾萬(wàn)人的速度快速增長(zhǎng)。然而，目前臨床上并沒(méi)有特異性用于治療ASD的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物[4-5]，例如，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)使用利培酮[6-7]、阿立哌唑[8-9]等抗精神病藥物治療ASD，但這類藥物僅起到緩解和改善作用，不能達(dá)到治愈效果。因此，ASD治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場(chǎng)前景，ASD治療的生物靶標(biāo)和藥物開(kāi)發(fā)亟待取得突破。基于該現(xiàn)狀，本文通過(guò)分析國(guó)內(nèi)ASD治療藥物的專利狀況，闡明該類藥物的研發(fā)熱點(diǎn)和趨勢(shì)，為我國(guó)制藥行業(yè)開(kāi)展相關(guān)的研究選題提供參考，通過(guò)對(duì)該領(lǐng)域代表性申請(qǐng)人的專利行為的深度剖析，為國(guó)內(nèi)研究者提供可借鑒的思路。

1自閉癥治療藥物的中國(guó)專利狀況

1.1分析方法

本文以國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)中的中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CNABS）為數(shù)據(jù)來(lái)源，采取分類號(hào)和關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢索策略獲得專利信息數(shù)據(jù)，逐篇瀏覽并去除不相關(guān)的噪音文獻(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，截至2018年3月31日，與ASD治療藥物相關(guān)的中國(guó)公開(kāi)發(fā)明專利共838項(xiàng)。進(jìn)一步使用Incopat科技創(chuàng)新情報(bào)平臺(tái)[10-12]和Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.2專利申請(qǐng)量的年度分布

圖1為ASD治療藥物在中國(guó)的發(fā)明專利申請(qǐng)趨勢(shì)。如圖所示，該類藥物領(lǐng)域的首次申請(qǐng)出現(xiàn)在1999年，當(dāng)年申請(qǐng)數(shù)量為13件。2000～2006年，申請(qǐng)量整體呈現(xiàn)小幅度震蕩上升的趨勢(shì)。2006年，我國(guó)正式把ASD患者納入殘疾人范疇，并計(jì)劃“十一五”期間在國(guó)內(nèi)31個(gè)主要城市建立專業(yè)的自閉癥康復(fù)中心[13-14]。這一政策對(duì)于企業(yè)的鼓勵(lì)和引導(dǎo)作用明顯，國(guó)外制藥企業(yè)在我國(guó)的專利布局力度也有所增強(qiáng)，因此，自2007年開(kāi)始，該領(lǐng)域的申請(qǐng)量呈現(xiàn)平穩(wěn)上升的趨勢(shì)，直到2015年的年申請(qǐng)量首次超過(guò)80件。由于《專利法》規(guī)定發(fā)明專利自申請(qǐng)日起18個(gè)月公布，目前2016～2017年的部分專利申請(qǐng)尚未公開(kāi)，相信隨著我國(guó)對(duì)ASD疾病的重視程度和對(duì)藥品創(chuàng)新的扶持力度的進(jìn)一步加強(qiáng)，未來(lái)幾年我國(guó)在該領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量將繼續(xù)保持穩(wěn)步增長(zhǎng)。

1.3 ASD治療藥物技術(shù)領(lǐng)域分布

對(duì)相關(guān)發(fā)明專利申請(qǐng)的IPC主分類號(hào)進(jìn)行歸類以分析該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)的技術(shù)領(lǐng)域分布情況，如圖2所示。

如前所述，當(dāng)前ASD的臨床治療通常采用抗精神病藥、抗抑郁藥等緩解癥狀，開(kāi)發(fā)針對(duì)ASD的特異性靶標(biāo)的治療藥物的需求十分迫切，因而具有治療ASD作用的化合物和有機(jī)、無(wú)機(jī)醫(yī)藥配置品是目前專利的申請(qǐng)熱點(diǎn)。特別是有機(jī)化合物的基礎(chǔ)物質(zhì)專利，約占了一半。而涉及已有藥物的新用途、藥物的組合等有189件。另外，治療ASD的生物制品技術(shù)領(lǐng)域也89件。相比而言，制劑改進(jìn)等次級(jí)專利的申請(qǐng)量不高，表明國(guó)內(nèi)ASD領(lǐng)域的發(fā)明專利申請(qǐng)還集中在專利布局的第一階段，即搶占基礎(chǔ)專利的位置，而還未完全形成專利布局網(wǎng)絡(luò)。

1.4申請(qǐng)人分布

該領(lǐng)域中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)量前10位的申請(qǐng)人均是國(guó)外知名制藥公司。由于ASD的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，對(duì)該疾病的生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)均處于探索階段，羅氏公司和神經(jīng)研究公司由于在精神-神經(jīng)類疾病領(lǐng)域具有較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力因而進(jìn)行了早期的布局，主要集中在新結(jié)構(gòu)化合物專利。其他公司的研究也多集中在上述領(lǐng)域。國(guó)外企業(yè)提交的發(fā)明專利中披露的新結(jié)構(gòu)類型也為國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)展新藥研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)（表1）。

2羅氏公司的專利布局行為分析

羅氏制藥有限公司在精神-神經(jīng)類疾病治療領(lǐng)域具有顯著的研發(fā)優(yōu)勢(shì)[15]，是ASD治療藥物中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)量排名第一的申請(qǐng)人，自1994年起就開(kāi)始在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了持續(xù)的專利布局。如圖4所示，羅氏公司在早期的專利布局強(qiáng)度不高，自1994～2008年僅提交了少量專利申請(qǐng)。

2009～2015年，申請(qǐng)量呈現(xiàn)波動(dòng)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道，羅氏公司在2014年對(duì)脆性X綜合征的藥物進(jìn)行Ⅱ期研究[16]，而脆性X綜合征被認(rèn)為是引起ASD的最常見(jiàn)的原因之一[17-19]，羅氏針對(duì)此研究熱點(diǎn)，在此期間與其他制藥公司發(fā)起了致力于ASD譜系障礙研究的醫(yī)藥聯(lián)盟，加大了研發(fā)和測(cè)試治療ASD新藥物的力度。

近年來(lái)，關(guān)于ASD及其行為異常的成因提出了很多假說(shuō)，包括腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體的改變，如膽堿能通路異常、興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡紊亂等[20]，針對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)和受體調(diào)節(jié)的藥物對(duì)ASD的核心癥狀有一定的改善效果。這些藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[21-22]、膽堿能藥物、谷氨酸受體（mGluR）拮抗劑、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑[23]、神經(jīng)肽等[24]。

圖4是羅氏公司的發(fā)明專利申請(qǐng)中涉及的治療靶點(diǎn)分布和申請(qǐng)量情況。羅氏公司對(duì)于自閉癥的新藥研究主要集中在mGluR調(diào)節(jié)劑、血管升壓素受體（V1a）拮抗劑和GABA受體激動(dòng)劑。有研究表明，部分ASD患者腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶（谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA的限速酶）含量降低，谷氨酸含量升高，這可能是ASD的致病機(jī)制之一，而mGluR的激活在許多CNS和非CNS通路中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。另一研究顯示，V1a在調(diào)節(jié)焦慮中起重要作用。此外，ASD的病因在于發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期中樞興奮/抑制信號(hào)的平衡被打亂，導(dǎo)致興奮性增強(qiáng)而抑制性減弱，GABA作為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)中樞興奮/抑制平衡中有重要作用。因此，羅氏制藥選擇的三大治療靶標(biāo)均是近年ASD病理研究的新發(fā)現(xiàn)。此外，羅氏制藥公司在著重開(kāi)發(fā)針對(duì)上述熱門靶標(biāo)的藥物的同時(shí)，也在積極研究作用新靶點(diǎn)的治療藥物，包括孤獨(dú)素受體拮抗劑、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GlyT1）抑制劑、催產(chǎn)素激動(dòng)劑、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（EAAT3）抑制劑、平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ENT1）抑制劑等。

關(guān)于新化合物的結(jié)構(gòu)類型，羅氏公司公開(kāi)專利的化合物核心結(jié)構(gòu)主要集中在乙炔基衍生物、苯并薁衍生物的芳基環(huán)己基醚、異噁唑衍生物、三唑化合物及衍生物（圖5），這些多樣的結(jié)構(gòu)類型也為我國(guó)制藥行業(yè)開(kāi)展新藥模擬創(chuàng)新研究提供了可借鑒的思路。

2018年1月，羅氏制藥公司的口服新藥balovaptan（RG7314，分子結(jié)構(gòu)式如圖6所示）獲得美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定[25]，有可能成為第一個(gè)幫助改善ASD的核心社交和溝通癥狀的藥物。涉及該藥物的專利也在我國(guó)進(jìn)行了布局并獲得授權(quán)（申請(qǐng)?zhí)枺篊N200980147825.3，申請(qǐng)日：2009年11月18日，授權(quán)公告日：2014年12月16日，發(fā)明名稱：用作加壓素V1a受體拮抗劑的二氫四氮雜苯并薁的芳基環(huán)己基醚），該藥物為專利公開(kāi)的化合物69。表明羅氏公司在ASD的專一性治療領(lǐng)域取得了突破性成果，而加壓素V1a受體也是ASD治療的有效靶標(biāo)。

3結(jié)語(yǔ)

目前，ASD治療藥物在中國(guó)的專利申請(qǐng)總計(jì)838項(xiàng)，其申請(qǐng)量在近年呈現(xiàn)平穩(wěn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，主要申請(qǐng)人均為國(guó)外知名制藥企業(yè)，專利技術(shù)開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)主要集中于針對(duì)特異性靶標(biāo)的新結(jié)構(gòu)類型化合物，這表明國(guó)外企業(yè)已經(jīng)在ASD治療藥物領(lǐng)域進(jìn)行了一定的早期基礎(chǔ)布局，受到羅氏公司的Balovaptan的成功上市的鼓舞以及我國(guó)對(duì)ASD治療的日益重視和新藥研發(fā)政策的激勵(lì)，相信國(guó)外制藥企業(yè)會(huì)抓緊對(duì)該治療領(lǐng)域的專利布局。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，ASD病理研究的深入以及專一性治療靶標(biāo)研究的逐漸完善，在已經(jīng)公開(kāi)的化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，開(kāi)展基于靶標(biāo)或者基于結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì)或者基于已有藥物進(jìn)行二次創(chuàng)新都有較大空間。另一方面，國(guó)外企業(yè)在國(guó)內(nèi)較為集中的進(jìn)行基礎(chǔ)物質(zhì)專利的布局，而基于ASD患者的精神狀況和自主行為的考量，從改善藥物的順應(yīng)性、優(yōu)化藥物的給藥途徑和給藥方式等角度進(jìn)行外圍專利布局也是大有可為的。

[參考文獻(xiàn)]

[1]龐佳.特殊兒童舞動(dòng)治療[M].南京：南京師范大學(xué)出版社，2015：21.

[2]徐光興.孤獨(dú)的“雨人”：自閉癥探秘[M].上海：上海教育出版社，2016：329.

[3]朱楠.特殊兒童發(fā)展與學(xué)習(xí)[M].武漢：武漢大學(xué)出版社，2016：265-267.

[4]趙應(yīng)華.我國(guó)兒童孤獨(dú)癥藥物治療的現(xiàn)狀分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志，2014，10（6）：816-819.

[5]龍森，陳嘉燁，韓峰.童年孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展[J].神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)2016，6（6）：55-63.

[6]于曉輝，宋濤.侯曉利，等.利培酮治療自閉癥譜系障礙的臨床效果[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（30）：77-79.

[7]Li A，Macnell B，Curiel H，et al.Risperidone in combination with other drugs： Experimental research in individuals with autism spectrum disorder[J].Exp Clin Psychopharmacoly，2017， 25（5）：434-439.

[8]王曉芳.阿立哌唑治療兒童孤獨(dú)癥與精神發(fā)育遲滯臨床探析[J].海峽藥學(xué)2018，30（2）：121-122.

[9]Erickson CA，Stigler KA，Posev DJ，et al.Aripiprazole in autism spectrum disorders and fragile X syndrome[J].Neurotherapeutics，2010，7（3）：258-263.

[10]汪凱，張學(xué)敏.基于incopat的安徽醫(yī)科大學(xué)專利分析[J].中國(guó)科技信息，2017，（1）：19-21.

[11]保繼棟，黨景麗，張龍.基于科技創(chuàng)新情報(bào)平臺(tái)的生物農(nóng)藥領(lǐng)域?qū)＠治鯷J].草業(yè)科學(xué)，2017，34（10）：2164-2170.

[12]汪凱，張犁朦，李更，等.基于專利分析的袋包裝技術(shù)[J].包裝工程，2017，38（5）：239-245.

[13]馬玲玲，馮立偉，陳鐘林.發(fā)展支持視角下的孤獨(dú)癥社會(huì)政策思考與建議[J].社會(huì)福利（理論版），2014，23（3）：17-20.

[14]徐效剛.江西省第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查課題研究匯編[M].北京：中國(guó)統(tǒng)計(jì)出版社，2007.

[15]王佶，劉姝晶，李躍然.羅氏制藥公司在華專利布局分析[J].中國(guó)發(fā)明與專利，2011，（12）：41-45.

[16]陳菁.聚焦抑郁癥治療藥物[J].藥學(xué)進(jìn)展，2014，38（11）：855-867.

[17]張文華，王云云，定明柳，等.GABA受體與脆性X染色體綜合征研究新進(jìn)展[J].生物物理學(xué)報(bào)，2013，29（11）：793-800.

[18]劉賢，陳彥平，周雪，等.漢族孤獨(dú)癥譜系障礙兒童脆性X基因突變研究[J].中國(guó)兒童保健雜志，2011，19（8）：701-703.

[19]Ghosh A，MIchalon A，Lindemann L，et al.Drug discovery for autism spectrum disorder： challenges and opportunities[J].Nat Rev Drug Discov，2013，12（10）：777-790.

[20]武密玲，孫志剛，張紅梅，等.孤獨(dú)癥核心癥狀的理論假說(shuō)及藥理學(xué)前景展望[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2016，29（2）：151-154.

[21]李雪蓉，康傳媛.孤獨(dú)癥異常行為問(wèn)題的精神藥物治療進(jìn)展[J].國(guó)際精神病學(xué)雜，2013，40（3）：179-182.

[22]王帥，魏彥照，周玉明，等.兒童孤獨(dú)癥藥物治療的研究進(jìn)展[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（1）：62-64.

[23]周秉睿，徐秀.孤獨(dú)癥譜系障礙及其相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題的藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)兒童保健雜志，2012，20（4）：343-346.

[24]劉瑞芝，宋麗華，孫志剛，等.孤獨(dú)癥譜系障礙藥物治療研究進(jìn)展[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，23（7）：796-799.

[25]FDA授予羅氏在研口服新藥balovaptan（RG7314）突破性療法認(rèn)定[J].臨床合理用藥，2018，11（5）：154.