瑞舒伐他汀聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對老年慢性心力衰竭療效及血清VEGF、MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平的影響

童 琳

〔成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

慢性心力衰竭的發(fā)病很大程度上和細(xì)胞因子、神經(jīng)-內(nèi)分泌、炎癥相互作用有關(guān)〔1〕。瑞舒伐他汀在他汀類降脂藥物中屬于較為新型的一種，能選擇性阻礙機(jī)體中3-羥基-3 甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶(HMG-CoA)，進(jìn)而抑制膽固醇的過量合成〔2〕。然而長時間使用西藥會給患者肝腎功能造成影響，且易出現(xiàn)用藥依耐性。在治療心血管疾病中穩(wěn)心顆粒屬于較為常見的一種中成藥，然而關(guān)于此藥的臨床治療著重在于抗心律失常方面，關(guān)于此藥是否會對患者心功能、神經(jīng)內(nèi)分泌激活造成影響的報道相對較少〔3〕。本研究擬分析瑞舒伐他汀聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對老年慢性心力衰竭療效及對血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、MMP-2、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年9月至2016年8月成都市第三人民醫(yī)院收治的74例老年慢性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②依從性較好者，能配合醫(yī)護(hù)人員完成本次研究；③對本研究所使用的藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)使用過他汀類藥物；②嚴(yán)重心房顫動、心律失常者；③動脈硬化、冠心病者；④自身免疫性疾病者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，同時患者及家屬知情同意。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對照組，每組37例。觀察組男23例，女14例；年齡61～82〔平均(72.31±2.37)〕歲；心功能分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級12例；病因：9例退行性瓣膜病，9例高血壓性心臟病，5例擴(kuò)張性心肌病，14例冠心病。對照組男21例，女16例；年齡62～81〔平均(72.27±2.41)〕歲；心功能分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級15例；病因：7例退行性瓣膜病，8例高血壓性心臟病，6例擴(kuò)張性心肌病，16例冠心病。兩組年齡、性別、心功能分級等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可比性較強(qiáng)。

1.2方法 患者入院后均采取常規(guī)治療，使用標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭藥物，包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以瑞舒伐他汀(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：5 mg，生產(chǎn)批號：20150411)治療，5 mg/次，1次/d，每晚頓服。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒(生產(chǎn)廠家：山東步長制藥有限公司，規(guī)格：9 g×9袋，生產(chǎn)批號：20150318)治療，1袋/次，3次/d。患者均需連續(xù)治療2個月。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組治療后臨床療效，經(jīng)治療后，心功能改善Ⅱ級，心力衰竭癥狀消失為顯效；經(jīng)治療后，心功能改善Ⅰ級，心力衰竭癥狀有所改善為有效；經(jīng)治療后，體征及心力衰竭癥狀未發(fā)生變化甚至惡化為無效〔4〕。總有效=顯效+有效。分析兩組治療前后血清VEGF、MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平變化，分別在治療前后抽取兩組空腹靜脈血5 ml，分離血清后，放置在-50℃低溫箱中待測，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測VEGF、MMP-9、TIMP-1水平，由上海西唐生物科技有限公司提供試劑盒；使用酶標(biāo)多克隆抗體夾心法檢測血清MMP-2水平，由上海富眾生物科技發(fā)展有限公司提供試劑盒。分析兩組治療前后心功能指標(biāo)變化情況，使用美國AQCusONxp/10彩色多普勒儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESDD)。分析兩組治療前后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)〔5〕評分和6 min步行距離(6MWT)〔6〕。其中MLHFQ按照社會限制、癥狀、情緒、經(jīng)濟(jì)限制、體力限制等項目進(jìn)行分析。觀察兩組不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=37〕

2.2兩組血清VEGF、MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平比較 治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清VEGF、MMP-9、MMP-2水平顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，TIMP-1水平顯著上升，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清VEGF、MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平比較

2.3兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVESDD心功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組LVEF水平顯著上升，且觀察組顯著高于對照組，LVEDD、LVESDD水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較

2.4MLHFQ評分和6MWT距離比較 治療前，兩組MLHFQ評分和6MWT距離比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組與對照組MLHFQ評分顯著降低(t=28.636、14.716，均P=0.000)，且觀察組顯著低于對照組，6MWT距離顯著增加(t=27.629、23.403，均P=0.000)，且觀察組顯著多于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 MLHFQ積分和6MWT距離

與治療前比較：1)P=0.000

2.5不良反應(yīng)分析 觀察組(13.51%，胃腸道反應(yīng)2例，眩暈3例)和對照組不良反應(yīng)率(16.22%，胃腸道反應(yīng)3例，眩暈3例)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.1068，P>0.05)。

3 討 論

慢性心力衰竭主要因為心臟組織結(jié)構(gòu)慢性病變而導(dǎo)致的心肌組織受損，進(jìn)而降低心臟泵血功能〔7〕。心室重塑主要指細(xì)胞機(jī)制和復(fù)雜的分子而導(dǎo)致的心肌表型、功能、結(jié)構(gòu)變化，組織變化主要體現(xiàn)為心肌細(xì)胞外組成和基質(zhì)量的變化，心肌衰竭會導(dǎo)致心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化。當(dāng)交感神經(jīng)活性等多種內(nèi)源性神經(jīng)激素激活，會降低心功能，加重心肌受損，促使心肌重塑，以至于形成惡性循環(huán)〔8〕。

瑞舒伐他汀作為HMG-CoA選擇性競爭抑制劑，對肝臟中的膽固醇合成限速酶HMG-CoA具有選擇性的抑制作用〔9〕。相關(guān)研究顯示，他汀類藥物具備抗氧化作用，在心肌病變時經(jīng)他汀類藥物治療能有效改善炎性細(xì)胞因子的損害效應(yīng)和血管內(nèi)皮功能，在降低心肌細(xì)胞鉀離子外流時，能促使心肌復(fù)極化，改變延長的心室肌細(xì)胞動作電位，加強(qiáng)心肌細(xì)胞自律性等機(jī)制；在改善血管內(nèi)皮功能的同時，能改善血管舒張功能進(jìn)而降低心臟的后負(fù)荷，避免心臟功能的惡化〔10〕。

在治療慢性心力衰竭中不但要改善患者臨床癥狀，而且還需延緩和避免心肌重構(gòu)的進(jìn)展，然而依然有部分患者缺乏較強(qiáng)的治療依從性和耐受性，長時間服用西藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)，療效不甚理想，同時費(fèi)用較高，甚至?xí)l(fā)潛在的心律失常〔11〕。

在中醫(yī)學(xué)看來，將心力衰竭劃分為“心悸”范疇，同時提出此病的基本病理特征是腎氣虧虛、心陽不足，此病本虛標(biāo)實，以瘀血內(nèi)停為標(biāo)，氣虛血弱為本，可見，在治療心力衰竭方面應(yīng)以活血化瘀治標(biāo)、益氣養(yǎng)陰治本為主〔12〕。穩(wěn)心顆粒由三七、甘松、黃精、琥珀、黨參等組合而成，根據(jù)中醫(yī)“活血化瘀、補(bǔ)氣健脾”理論制作而成的復(fù)方中藥，此藥物具備活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、定悸安神、寧心復(fù)脈的作用，能標(biāo)本兼治、攻補(bǔ)兼施。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，三七能加強(qiáng)心臟的舒縮功能，改善心肌缺血缺氧狀態(tài)〔13〕。甘松具備中樞鎮(zhèn)靜功能，能阻礙交感神經(jīng)張力，降低兒茶酚胺的濃度，緩解心肌毒性，同時甘松能增強(qiáng)心肌耐受缺氧的能力，阻礙心律失常的發(fā)生，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，增強(qiáng)患者心臟舒縮的順應(yīng)性。黃精能增加冠脈血流、降壓、抗動脈粥樣硬化。黨參能阻礙血栓形成、抑制血小板聚集，減少血液黏度和心肌耗氧量，有利于冠脈血供的改善，增加心排血量。相關(guān)研究提出穩(wěn)心顆粒能增加冠脈血流量，減少血液黏度和心臟后負(fù)荷，緩解室壁張力，加強(qiáng)心肌順應(yīng)性，促使心肌細(xì)胞NT-proBNP的合成〔14〕。

本研究結(jié)果提示相對于單純用藥，聯(lián)合用藥能改善左室重構(gòu)和生活質(zhì)量，增強(qiáng)患者運(yùn)動耐力。在心力衰竭患者中伴有血流動力學(xué)的變化，以至于全身組織器官出現(xiàn)缺氧、缺血現(xiàn)狀，誘導(dǎo)VEGF的生成，因此在心力衰竭的代償機(jī)制中VEGF發(fā)揮著重要作用。MMP-2是血管壁細(xì)胞分泌和表達(dá)的最主要MMPs，具有介導(dǎo)心肌重構(gòu)的作用，高效降解心臟基質(zhì)成分，對慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程起著參與性作用。本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療能阻礙慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)，有利于心功能的改善。除此之外，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加以穩(wěn)心顆粒，不但能改善患者臨床體征和癥狀，還能降低患者的西藥依賴，能減少藥物副作用。綜上，老年慢性心力衰竭患者經(jīng)瑞舒伐他汀聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療后，能有效降低患者血清VEGF、MMP-9、MMP-2水平，升高TIMP-1水平，改善患者臨床癥狀，臨床療效良好，安全性高。