3%高滲鹽水對重型顱腦損傷患者血清神經元特異性烯醇化酶與泛素羧基末端水解酶-L1水平的影響

陳小忠 謝明祥 趙洪新 張 永

(遵義醫學院附屬醫院神經外科，貴州 遵義 563003)

腦外傷(TBI)是導致人類較高死亡率、致殘率的重要疾病之一〔1〕。據不完全統計，我國人群患TBI概率高達500/10萬，其中還有更嚴重具有更高殘疾率和死亡率的重型TBI(sTBI)〔2〕。因為腦組織腫脹、血氧供應不足、二次損傷等原因造成了發生sTBI概率升高〔3〕。本文分析3%高滲鹽水(HTS)對sTBI患者血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)與泛素羧基末端水解酶(UCH)-L1水平的影響。

1 資料與方法

1.1研究資料 2013年5月至2016年5月遵義醫學院附屬醫院就診的sTBI患者76例按抽簽法隨機分為試驗組和對照組，各38例。試驗組采用靜脈輸注3% HTS進行治療；對照組采用靜脈輸注20%甘露醇(MT)治療。

1.2納入標準 經CT檢查核實，并伴有原發性腦干傷或繼發性腦干傷，彌漫性腦損傷伴廣泛腦水腫及顱內壓(ICP)，丘腦下部損傷伴持續性中樞高熱患者。

1.3剔除標準 全身處于衰竭期、合并低血壓休克尚未糾正、疑有顱內血腫正在觀察階段、老年伴嚴重心功能不良、頭顱CT陰性、既往有腦損傷病史合并其他臟器嚴重并發癥者。

1.4研究方法 患者均在sTBI基礎治療上進行，入院常規體格檢查，詢問病史，閱讀影像學資料，記錄生命體征，急查血常規、生化、凝血功能等并進行治療。試驗組采用靜脈輸注3%HTS，130 ml；對照組采用靜脈輸注20%MT，130 ml；輸注時間均為20 min。

1.5研究指標 分別抽取患者入院第1、3、5、7天血清標本，檢測血清NSE與UCH-L1蛋白含量水平；隨訪記錄患者受傷后3～6個月格拉斯哥結局量表(GOS)評分，比較兩組血清NSE與UCH-L1蛋白含量水平及預后。

1.6質量控制 血清樣本均重復檢測3次，取平均值。

1.7統計方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗、t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床資料 兩組性別、平均年齡和入院時CT表現無統計學差異(P>0.05)(表1)。

2.2ICP 試驗組與對照組ICP隨著治療的延長都下降；試驗組入院后1、3、5、7 d ICP顯著低于對照組(P<0.05、P<0.01)(表2)。

2.3NSE含量 試驗組入院1、3、5、7 d的NSE含量顯著低于對照組(P<0.05)(表3)。

2.4UCH-L1含量 試驗組入院1、3、5、7 d的UCH-L1含量顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組ICP比較

與對照組比較：1)P<0.05；2)P<0.01；表3、5、6同

表3 兩組血清NSE含量比較

表4 兩組血清UCH-L1含量比較

與對照組比較：1)P<0.01

2.56個月后的預后 試驗組良好、中殘的病例數顯著高于對照組，重殘、植物狀態、死亡病例數顯著低于對照組(P<0.05)(表5)。

2.6治療后并發癥發生率 試驗組肺部感染、消化道出血、電解質紊亂、腎功能障礙、心律不齊、高血糖病例數顯著低于對照組(P<0.05)(表6)。

表5 兩組6個月后預后比較〔n(%),n=38〕

表6 兩組治療后并發癥發生率比較〔n(%),n=38〕

3 討 論

TBI時，腦細胞代謝異常或者是腦水腫的情況能夠通過NSE的動態變化進行觀察，它屬于神經元損傷的標志酶之一，當發生大腦損傷的時候，NSE就會由神經元跨血管屏障到血液循環中，并且還不會和細胞的肌動蛋白發生反應〔4〕。所以，它是最容易出現在血液中的標志酶，患者出現短暫腦缺血時，影像學中還沒有發現該癥狀的時候NSE就開始升高，所以神經細胞損傷中最敏感的標志物可能就是NSE；并且它的整個變化和TBI有正相關關系，也就是說血液和腦脊液中的NSE越多，表示TBI越嚴重，顱腦中的血管受到損傷越嚴重，NSE從神經元中被釋放的量就越多，那么檢測到血清中的NSE水平也就越高〔5〕。NSE可以有效反映TBI程度，并且不需要進行侵入性的測量就能夠判斷神經元受傷的程度。

Hawro等〔6〕在sTBI患者腦脊液和血清中采用酶聯免疫吸附試驗對NSE進行檢測，樣品取受傷后72 h腦脊液和血清，發現恢復效果不佳的患者NSE濃度會升高。Hawro等〔6〕發現這個結果的過程是采用腦電雙頻指數獲得的動態監測數據。

Alina等〔7〕通過研究發現sTBI嚴重程度和血清NSE水平呈正相關關系。Goksuluk等〔8〕也通過大鼠持續癲癇狀態的模型中驗證了受傷程度和NSE濃度升高動態一致，大鼠神經元若出現損傷在血清中就會發現NSE的存在。發生急性TBI后病人NSE血清含量增加的原因還有一個是因為發生二次TBI，腦部損傷之后造成了大腦血氧供應的異常從而血液循環因此改變造成了如腦部水腫等繼發性的傷害。Xiao等〔9〕采用體外培養神經細胞模擬腦部受傷時的細胞模型，破壞的腦細胞越多，出現NSE的數量也就越多，這說明腦細胞的受傷程度和NSE有明顯的動態正相關關系。Azizul等〔10〕發現NSE在大鼠TBI 6 h之后是出現最多的，之后慢慢地下降。Miyoshi等〔11〕對84例患者NSE水平研究發現死亡病例中在2～3 d內的水平要比損傷1 d內高很多，這表示病情的惡化過程，那些恢復比較好的患者NSE濃度就會慢慢下降趨向正常。Manago等〔12〕研究組中有66例病人，同樣發現TBI程度和NSE蛋白濃度表現一致，在研究過程中發現4 d內患者NSE濃度持續升高，這是因為一旦發生神經元受傷缺血后會在3～7 d內發展到最高值，但是蛋白會發生降解，所以一般受傷后24 h就會慢慢恢復。

在發生腦損傷24 h之后利用血清NSE濃度來反映繼發性TBI嚴重程度具有很好的評估意義。TBI種類包括腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷等，在不同類型的損傷中NSE的動態反應和變化方式不盡相同，另外還有腦部受傷的體積大小也和NSE濃度有關系，這說明疾病的開始可利用NSE的動態變化來評估TBI類型及嚴重程度，并且血液NSE含量還預示著患者恢復程度，能夠將它作為評估恢復程度的指標。

在正常的生理循環中，UCH-L1蛋白功能正常和微管的動態穩定有密切關系，發生TBI其中一個普遍的損傷形式是軸突損傷，而這也是TBI一個常見的重要癥狀，當發生軸突損傷之后UCH-L1就會被釋放通過血腦屏障進入腦脊液和血清中，而該蛋白是神經元的主要支架蛋白，當發生神經元破壞的時候，病人血清及腦脊液中可檢測到明顯升高的UCH-L1濃度，UCH-L1蛋白和微管及神經元的一系列關系提示，通過檢測UCH-L1的濃度不但可以知道是否出現神經受傷還可以知道受傷的程度及評估藥物保護神經元起到的效果〔13〕。它也是一種神經細胞受損程度的標志物。神經元中含有豐富的微管，而微管中的UCH-L1蛋白最多，隨著醫學的發展使用它來評價TBI嚴重程度越來越多〔14〕。Fujino等〔15〕研究血清中的UCH-L1濃度在發生創傷性腦損傷的6 h和24 h時含量最高，并且和預后負相關。發生急性TBI之后，血液和腦脊液中UCH-L1濃度都會升高，但是它并不適用于所有的急性TBI患者作為嚴重程度的判斷標志物。Maiti等〔16〕發現50例急性TBI輕度患者的血清UCH-L1沒有參考價值。Rieko等〔17〕發現UCH-L1蛋白含量超過114.5 μg/L的時候患者一般恢復都不太好。Edwards等〔18〕研究發現，UCH-L1蛋白增高顯示發生繼發性損害并且還預示之后會發生腦積水。

Lee等〔19〕發現大多數創傷性TBI患者都伴有軸突損傷，發生軸突損傷會促進裂解酶產生釋放β樣淀粉樣肽(Aβ)，使得UCH-L1出現過磷酸化。很多研究學者在對患有阿爾茨海默癥病人進行尸體解剖檢查之后發現其和腦部創傷患者有很多的相似之處，提示sTBI可能有神經后遺癥，TBI的生物指標物質有UCH-L1蛋白及Aβ，這兩種標志物能夠對TBI是否有神經后遺癥及恢復程度進行評估還需要進一步的研究，因為TBI的發生機制比較復雜。TBI早期有關Aβ和UCH-L1蛋白之間的關系還沒有一個統一的研究結果，在未來的醫學發展研究中結合增強分析技術及藥理學工具或許能夠為判斷該疾病的預后及損傷程度提供參考信息。Lv等〔20〕整合因為蛛網膜下腔出血造成的急性入院的臨床患者數據，采用世界外科聯合會量化表進行評估發現患者UCH-L1蛋白的含量及心臟脂肪酸結合蛋白(H-FABP)的水平都比預后恢復比較好的患者要高，這說明通過這兩種標志物可以對TBI發生繼發性缺氧缺血損傷的風險進行評估，有利于長期對血管痙攣的發生及發展過程進行評估預測。Yang等〔21〕對TBI大鼠模型進行研究發現，TBI產生的低聚磷酸化UCH-L1蛋白在發生腦損傷之后的4、24 h、2 w內都明顯增高，并不斷地發展成低聚磷酸化UCH-L1病理性老年癡呆癥，目前還沒有很好的辦法治療這種因為TBI導致的癡呆，而低聚磷酸化UCH-L1能夠作為評估TBI導致癡呆風險的標志物。

本研究表明3%HTS會降低sTBI患者交感-腎上腺素分泌，從而降低患者血清NSE與UCH-L1含量水平，提高治療效果。