宿遷地區684例65歲以上乳腺癌患者的臨床病理特征

管小青 吳 驥 顧書成 邱 興 陸柏林 袁 牧 張旭旭 柏建印 鄭向欣

(徐州醫科大學附屬宿遷醫院乳腺外科，江蘇 宿遷 223800)

宿遷地區是江蘇省十三個地級市之一，下轄三縣二區，總人口580萬。近年來平均每年乳腺癌的發病例數也在不斷增多。本文對近5年來宿遷地區收治65歲以上乳腺癌684例的臨床病理特征及療效進行分析。

1 資料與方法

1.1資料 從各縣區、市級醫療保險辦公室和新型農業合作醫療辦公室收集2012年1月至2017年1月女性乳腺癌病例共684例，占同期乳腺癌總例數3 402例的20.1%；年齡均≥65歲，其中65～70歲570例，71～75歲52例，76～80歲37例，>80歲25例；腫瘤直徑2.5～10 cm，其中>2 cm且≤5 cm 114例，>5 cm 570 例；腫瘤與皮膚有浸潤137例，皮膚發紅或呈暗紫色18例，發生皮膚破潰、流血流膿7例；有乳頭凹陷96例；合并有明顯的腋窩淋巴結腫大211例。684例患者中合并不同程度高血壓323例，合并2型糖尿病139例，合并冠狀動脈供血不足33例，合并腦血管疾病26例。

1.2確診方法 本組684例患者經空芯針穿刺活檢290例，對于皮膚發紅或呈暗紫色的18例患者，選擇遠離腫瘤快要破潰區域進針穿刺活檢；已經發生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，以組織剪或23號刀片直接切取腫瘤組織病檢；而對于腫瘤沒有或僅有皮膚浸潤的369例患者于腫瘤部位進行直接腫塊切除病理活檢，并當即實施改良根治術。

1.3病理結果 根據激素受體、Her-2和Ki67的表達將乳腺癌分為四型，即LuminalA型、LuminalB型、Her-2過表達型和三陰性乳腺癌(TNBC)。本組684例中，浸潤型導管癌626例，浸潤性小葉癌52例，化生性癌6例。

1.4治療方法 本組684例患者中，已經發生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，直接實施改良根治切除術(包括破潰的腫瘤切除)+植皮術；80歲以上的16例僅行單純乳房切除術+第一水平淋巴結清掃術；355例患者于腫瘤部位進行直接腫塊切除病理活檢，并當即實施改良根治術。266例在應用新輔助化療(方案為表柔比星E+環磷酰胺C→紫杉醇T)、33例新輔助內分泌治療(三苯氧胺、來曲唑或阿那曲唑)、7例新輔助靶向治療(紫杉醇聯合單靶向藥曲妥珠單抗)，3～6個療程后實施改良根治術；除80歲以上有16例僅行單純乳房切除術+第一水平淋巴結清掃術之外，其余668例乳腺癌均施行改良根治術，在668例中有157例患者實施前哨淋巴結活檢證實陰性得到保留腋窩。術后行輔助化療452例，輔助內分泌治療456例，輔助靶向治療33例。

1.5術前新輔助治療療效評估 依據實體瘤WHO統一制定的療效評價標準進行療效評估〔1〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)。CR又分為病理完全緩解(pCR)和臨床完全緩解(cCR)，其中pCR是指腫瘤原發灶處連續切片未見腫瘤細胞。總有效率(RR)=(CR 患者數+PR 患者數)/患者總數×100%。

1.6隨訪情況 本組684例患者均獲得隨訪。隨訪方法門診復診隨訪、電話隨訪、患者教育會議和信函隨訪等方式。

1.7統計學方法 應用 SPSS13.0 進行χ2檢驗和單因素方差分析。

2 結 果

2.1病理分型情況 在本組684例患者中，132例(19.30%)為LuminalA型；LuminalB型324例(47.37%)，其中LuminalBⅠ型283例(41.37%)，LuminalBⅡ型(所謂三陽性)41例(5.99%)；Her-2過表達型132例(19.30%)；TNBC 96例(14.04%)。

2.2術前確診方法 在本組684例患者中，通過空芯針穿刺活檢的306例(44.74%)；通過手術直接切除腫瘤獲得確診的378例(55.26%)，含80歲以上的16例和已經發生皮膚破潰、流血流膿的7例患者。

2.3術前新輔助治療情況 應用新輔助化療的266例(38.89%)；新輔助內分泌治療的33例(4.82%)；新輔助靶向治療的7例(1.02%)。術前應用新輔助治療總占比44.74%(306/684)。

2.4術前新輔助治療療效 306例新輔助治療患者的近期療效：新輔助化療的患者中達到pCR 24例，CR 33例，PR 110例，SD 80例，PD 19例；新輔助內分泌患者中達到pCR 3例，CR 2例，PR 6例，SD 2例，PD 20例；新輔助靶向治療患者中達到pCR 1例，CR 1例，PR 5例，SD 0例，PD 0例。306 例新輔助治療患者的遠期療效： 1年DFS為 100%，2年DFS為84.72%，3年DFS為 76.31%，5年DFS為 66.41%；1年OS為 100%，2年OS為 94.72%，3年OS為 86.31%，5年OS為 76.41%。尤其是在新輔助治療獲得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均達到100%。經新輔助治療達到pCR和CR者，遠期療效更好。

2.5直接行改良根治術療效 378例直接行改良根治術(直接手術組)除去已經發生皮膚破潰、流血流膿的7例患者，是為了改善患者的生活質量不得以而直接施行改良根治+植皮術，因此該7例患者從療效評價中去除。而其他直接行改良根治術371例患者，在病期、病理分級、病理分型、淋巴結轉移及術后輔助治療等方面與實行新輔助治療后再實施根治術的患者有均衡可比性(見表1)。1年DFS為 92.73%，2年DFS為76.59%，3年DFS為 60.63%，5年DFS為 57.22%；1年OS為 100%，2年OS為 85.65%，3年OS為 74.71%，5年OS為 48.33%。尤其是在新輔助治療獲得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均達到100%。

表1 直接手術組與新輔助治療組的臨床病理特征情況比較(n)

3 討 論

乳腺癌的分子分型在2011年3月St.Gallen召開的國際乳腺癌會議上，針對乳腺癌內在的生物學本質及其臨床價值就已經得到了專家組的廣泛認可〔2〕。隨著基因芯片技術的不斷發展與進步，高效基因技術促進分子分型的發展和完善，因此，在最新 St.Gallen專家共識(2015年)和《中國抗癌協會乳腺癌診治診治指南與規范(2015版)》仍然將乳腺癌分子分型分為四大類別〔3，4〕，即 LuminalA型、LuminalB型、Her-2過表達型和TNBC。而在LuminalB型中又分為LuminalBⅠ型、LuminalBⅡ型，前者是指在LuminalB型中，Her-2為陰性表達；后者是指Her-2也同時為陽性，即所謂的三陽性乳腺癌。

自從乳腺癌的基因檢測被應用于指導不同分子分型的治療以來，乳腺癌的治療已經進入一個飛速發展和精準時代。通過分子分型進行個體化治療，給乳腺癌患者帶來了生存獲益〔5～9〕。乳腺癌各分型所占比例報道不一：LuminalA型是乳腺癌最常見的分子亞型，發病率為44.5%～69.0%；LuminalB型13.2%～17.8%；Her-2過表達型發病率為20%～30%；TNBC發病率為14.7%～20.6%。而本組患者的分型除了Her-2過表達型和TNBC發病率與國內外的報道基本相似，不同的是 LuminalA和B兩型的發病率則與國內外的報道大相徑庭，即LuminalB型明顯多于LuminalA型的發病率，分析原因①LuminalB型多見于高齡乳腺癌患者，本組患者均在65歲以上；②Ki67值是區分LuminalA型和LuminalB型重要指標， 國內以15%為界限，即<14%為LuminalA型，>15%則判定為LuminalB型。但是，最新St.Gallen專家共識更新指標Ki67>20%作為LuminalA型、B型分界〔3〕。不過我國至今仍然以15%為界，而不以國際上20%為界。宿遷地區的病理學組在對Ki67值研判時，往往原則較寬，避免臨床醫生降低對老年乳腺癌惡性程度的判斷，從而減少對此類患者進行較強治療方案的選擇。

老年女性乳腺癌的發病率國內外文獻報道不一，為6.4%～26.1%〔10，11〕。而宿遷地區大于65歲的乳腺癌患者共684例，約占同期乳腺癌總例數的9.71%，與安杰等〔12〕人報道的23.8%的比例要相差甚遠，說明宿遷地區乳腺癌更趨于年輕。老年乳腺癌患者在診治上之所以不同于中青年乳腺癌患者，是因為老年患者臟器代償能力差，對手術、麻醉及化療藥物的適應和耐受能力不足，并發癥發生率高，風險大。此外，老年患者常常伴有心腦血管、糖尿病、呼吸系統等疾病病史，因此，重視老年乳腺癌患者的術前、術中以及術后的治療尤為重要，規避風險，避免重要臟器的并發癥發生，是提高其生存率、改善生活質量的關鍵。本組就有105例患者因為肺功能減退，大部分患者經過術前的調整再實施手術治療，部分患者采用高位連續硬膜外麻醉實施手術，12例患者采用局部麻醉進行手術，此105例均沒有因為肺部疾病而影響患者的治療。患有糖尿病的患者經過口服或胰島素泵等降糖措施，得以全程治療。患有心腦血管疾病的患者經過內科治療后也獲得全程治療。

乳腺癌的分子分型、病理分級、腫瘤大小和腋淋巴結情況是選擇個體化的金標準，尤其是分子分型。目前臨床上仍然以激素受體、Her-2和Ki67的表達情況來選擇治療方案〔13，14〕。Ki67表達的百分率不僅是區分LuminalA型和LuminalB型的指標，而且其高表達說明腫瘤細胞增殖速度較快、惡性程度高。資料顯示經過新輔助治療的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌，明顯降低局部復發轉移率，提高Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的1、3、5年DFS和OS，尤其是新輔助治療能夠達到cCR和pCR的患者，其5年的OS和PFS更高〔15～21〕。本組患者應用新輔助化療的266例，新輔助內分泌治療的33例，新輔助靶向治療的7例，也證實了乳腺癌新輔助治療近期和遠期療效都優于直接手術組。

老年乳腺癌的輔助化療需要慎重選擇，但并非是禁忌。由于宿遷地區早期老年乳腺癌患者發現率較少，多數患者是Ⅱ～Ⅲ期，甚至是晚期患者。因此，只要是患者能夠承受化療者，還是要對中晚期、有高復發風險的患者施以化療。其方案要求個體化，為了規避蒽環類藥物對心臟的毒性反應，本組應用以紫杉醇類藥物為主的聯合化療方案，對老年乳腺癌患者進行輔助治療。這和Schwartzberg等〔22〕研究相同，而不認同Brunello等〔23〕研究的單藥化療的方案。對于合并有心血管疾病、腦血管疾病及糖尿病患者，HR受體陽性的患者，先行新輔助內分泌治療，這樣既可以治療乳腺癌腫，待并發癥得到緩解后，再實施手術治療〔17〕。本組33例行新輔助內分泌治療的患者均獲得較好的療效。新輔助靶向治療，針對Her-2過表達乳腺癌患者也得到證實效果良好，近年來應用曲妥珠單抗聯合紫杉醇的Buzdar新輔助治療實驗中，其pCR率高達65.2%，明顯高于單純新輔助化療組。本組有7例入組，有效率達到100%，其中達到pCR 1例，CR 1例，PR 5例。

因此，65歲以上的老年乳腺癌也要求根據乳腺癌患者的臨床情況、病理分型，選擇個體化綜合治療，可使老年乳腺癌患者獲益。