一種新型抗帕金森病藥
——哌馬色林

李 杰綜述，潘辛梅，賴永利△審校（.四川衛生康復職業學院藥學系，四川自貢643000；.陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶400038）

帕金森病（PD）是繼阿爾茨海默癥（AD）后第二大常見的神經退行性疾病，多由腦內產生多巴胺的細胞受損或凋亡引起，好發于60歲以上的老年人，成為繼腫瘤和心血管疾病之后威脅老年人身心健康的第三大殺手[1]。據統計，目前全球約1000萬老年人遭受PD的影響，每年對于該病的護理和治療費用高達570億美元，而這一數值還在持續上升[2]。據估計，到2030年，我國PD患者數將達到500萬。在整個病程中，約有一半的PD患者會出現幻覺和妄想等精神癥狀，臨床上稱其為PD精神癥狀[3]。這些癥狀不僅治療困難，還會阻礙PD患者運動癥狀的進一步改善，甚至會導致其出現某些傷害性的想法和情緒[4]，嚴重影響患者及其家人的生活質量。據報道，目前常用的治療藥物會加劇PD精神癥狀，主要包括多巴胺受體激動劑、N?甲基?D?天冬氨酸受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚?O?甲基轉移酶抑制劑和抗毒蕈堿藥等[5]。因此，一種可以緩解PD精神癥狀的藥物對PD患者來說是巨大的福音。

哌馬色林（匹莫范色林）為新型選擇性5?HT2A受體激動劑，化學名為1?（4?氟芐基）?3?（4?異丁氧基芐基）?1?（1?甲基哌啶?4?基）脲，由阿卡迪亞制藥公司研發[6]。2014年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予該藥突破性療法認證，并于2016年4月批準其酒石酸鹽用于治療因PD產生的幻覺及妄想癥狀，商品名為Nuplazid[7]，化學結構如圖1所示。本文就哌馬色林的合成方法、藥理學、藥物代謝動力學、治療作用、安全性、用法用量、藥物相互作用和孕婦用藥等方面進行了全面綜述，以期為更好地應用該藥與研發類似新藥提供依據和參考。

1 哌馬色林合成方法

目前，文獻報道的哌馬色林的合成方法主要有3種[8]，其中原研廠阿卡迪亞制藥公司的合成路線如圖2所示[9]。以4?羥基苯甲醛（化合物A）為原料，同溴代異丁烷發生烷基化反應得到4?異丁氧基苯甲醛（化合物B），然后與鹽酸羥胺成肟得到4?異丁氧基苯甲醛肟（化合物C），再經還原氨化得到4?異丁氧基芐胺（化合物D），隨后在光氣作用下得到4?異丁氧基芐基異氰酸酯（化合物 E），最后與 1?甲基?4?（4?氟芐胺基）哌啶發生氨解反應得到哌馬色林。該工藝比較成熟，已進行公斤級生產，但路線較長，總收率較低，使得該藥成本較高，進一步加重了PD患者家庭的經濟負擔。

圖1 哌馬色林的化學結構

2 哌馬色林藥理學研究

5?羥色胺（5?HT）受體總共有 14 個不同的受體，分為 7 個受體家族（5?HT1，5?HT2，5?HT3，5?HT4，5?HT5，5?HT6和 5?HT7），除 5?HT3以外，其他都屬于 G 蛋白偶聯受體超家族。這些受體廣泛地分布于人體的胃腸道、心血管和中樞神經系統中，是治療多種神經精神疾病的作用靶點，如焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、偏頭痛，以及化療引起的惡心和AD等[10]。

哌馬色林是一種對5?HT2A和5?HT2C具有高親和力的反相激動劑，體外實驗結果顯示，其對5?HT2A受體的親和力[抑制常數（Ki）為 0.4 nm]較 5?HT2C高（Ki=16 nm），對5?HT2B受體、多巴胺受體（包括D2受體）、腎上腺素能受體、毒蕈堿受體或鈣離子通道受體都沒有明顯親和力（Ki＞300 nm）[11]。此外，有文獻報道該藥具有較好的耐受性，不會阻斷多巴胺受體，導致PD癥狀惡化[12]。動物實驗研究結果顯示，哌馬色林能夠很好地透過血-腦屏障，對模型大鼠有明顯的療效且安全性較高[13]。

圖2 哌馬色林的合成方法

3 哌馬色林藥物代謝動力學研究

哌馬色林的藥物代謝動力學特征幾乎不受年齡、性別、種族和體重等因素的影響，PD患者和健康人群具有相同的藥物代謝動力學特征。單次口服17～255 mg后，哌馬色林和其活性代謝產物（N?去甲基代謝物）的血漿總半衰期為57～200 h，血藥濃度達峰時間為6 h，且不受劑量的影響。研究顯示，高脂飲食可使哌馬色林的曲線下面積上升約8%，血藥峰濃度下降約9%，但二者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[14]。哌馬色林具有較高的血漿蛋白結合率（F≈95%），給藥35 mg后，其平均表觀分布容積約為2173 L[15]。

哌馬色林主要由肝臟CYP3A4和CYP3A5酶系代謝，少部分經CYP2D6和CYP2J2酶系代謝，經CYP3A4酶系代謝是其產生活性代謝物N?去甲基代謝物的主要代謝通路。臨床研究結果顯示，哌馬色林和其活性代謝物都不會對CYP3A4產生誘導或抑制作用，而且，該藥和其活性代謝物對肝臟的其他CYP代謝酶系參與的代謝也無明顯抑制作用[16]。體內實驗研究顯示，約0.55%和1.53%的哌馬色林以原形分別從尿和糞便中排出體外[17]。輕、中度腎功能損傷患者服用哌馬色林后，其血藥濃度無變化[18]。

4 哌馬色林應用研究

4.1 哌馬色林臨床療效 一項為期4周的雙盲、隨機、多中心、Ⅱ期臨床試驗研究了哌馬色林對PD精神癥狀的改善情況[19]。該試驗共納入60例患者（平均年齡71歲，其中90%為男性），并隨機分為試驗組（29例）和對照組（31例）。經過28 d的治療，2組未出現運動功能和精神狀態惡化及低血壓等癥狀，2組PD綜合評分量表第2、3部分評分均有一定程度的提高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；在精神癥狀方面，2組的國際幻覺評分有顯著差異（P=0.02，效應率為0.58）；在PD陽性癥狀妄想評分方面，試驗組與對照組比較存在顯著優勢，包括關系妄想評分（P=0.05，效應率為0.36）、迫害妄想評分（P=0.0009，效應率為0.41）和全球妄想評分（P=0.03，效應率為0.53）；試驗組PD陽性癥狀妄想主體評分同樣體現出明顯的優化趨勢（P=0.06，效應率為0.56）。

哌馬色林的Ⅲ期臨床試驗在FAD是否批準其上市中顯得至關重要。哌馬色林共經歷了3次Ⅲ期臨床試驗：第1次臨床試驗納入了298例患者，隨機給予口服安慰劑或哌馬色林10 mg/d，治療6周后與安慰劑比較，哌馬色林并不能顯著改善PD患者精神癥狀[20]；第2次臨床試驗納入了112例患者，隨機給予口服安慰劑或哌馬色林20 mg/d，治療6周后，哌馬色林在改善PD患者精神癥狀方面與安慰劑比較并無顯著差異[21]；第3次臨床試驗共有195例患者參與，年齡均在40歲以上，均伴有較為嚴重的幻覺與妄想癥狀。本次試驗將受試者隨機分為試驗組（95例）和對照組（90例），試驗組口服哌馬色林40 mg/d，對照組口服安慰劑。經過為期6周的試驗后，與對照組比較，試驗組并未導致PD患者的運動機能損傷，而且明顯降低了PD精神癥狀的陽性率[22]。Ⅱ期和第3次Ⅲ期臨床試驗結果提示，在不損害PD患者運動機能和改善PD精神癥狀方面，哌馬色林具有顯著的療效。

4.2 哌馬色林安全性 在Ⅲ期臨床試驗中，試驗組和對照組中均有超過5%的受試者發生了不同程度藥物不良反應，其中，試驗組中有11例受試者出現了嚴重不良反應，對照組中有4例。最常見的不良反應為外周性水腫（試驗組占7%，對照組占2%）和意識模糊（試驗組占 6%，對照組占 3%）[23]。文獻[24?27]還報道了惡心、幻覺、摔倒、低血壓、頭痛、嗜睡和尿路感染等，發生率均低于5%。MILLS等[26]研究顯示，哌馬色林可以誘導QT間期的延長。因此，應避免QT間期延長（包括先天性QT間期延長）患者服用哌馬色林和與可導致QT間期延長的藥物同服。此外，有心律失常史或尖端扭轉性室性心動過速和猝死風險的患者也應避免使用哌馬色林。

總體來說，在無特殊情況下，哌馬色林是一款安全的抗PD精神癥狀藥物。

4.3 哌馬色林用法用量 哌馬色林推薦用法用量：口服，每天 1次，每次 34 mg[28?30]。進食不影響藥物的吸收，可飯前、飯后或隨餐服用[30]。輕度、中度腎功能損傷患者[肌酐清除率（CrCl）大于或等于30 mL/min]，使用哌馬色林時無須調整劑量；重度腎功能損傷患者（CrCl＜30 mL/min）、肝功能損傷患者應慎用哌馬色林[28]。

4.4 藥物相互作用 哌馬色林主要由肝臟CYP3A4和CYP3A5酶系代謝，與肝藥酶抑制劑或誘導劑等經肝藥酶代謝的藥物聯合應用時存在藥物相互作用[31?32]。與酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等CYP3A4酶系強抑制劑聯用時，哌馬色林的血藥濃度會增加，因此應降低其劑量；相反，與苯妥英、卡馬西平、利福平等CYP3A4酶系強誘導劑聯用時，哌馬色林的血藥濃度會降低，因此應增加其劑量[31]。哌馬色林與某些抗菌藥物、抗心律失常藥物和抗精神病藥物等可延長QT間期的藥物聯用時，患者心律失常的風險會增加[32]。

4.5 孕婦用藥 目前還未有哌馬色林導致胎兒先天畸形或流產等相關報道。動物實驗表明，給予妊娠大鼠或兔子10～12倍成人日推薦劑量（34 mg/d），其對胚胎組織器官的發育并無影響[23]。給予大鼠2倍成人日推薦劑量（34 mg/d）會增加其母體毒性，降低胚胎的出生存活率和出生體重[24?25]。因此，如果孕期使用本品，應權衡利弊后在臨床醫生的指導下用藥，并應密切觀察胎兒的發育狀況。

5 小 結

作為首個經FDA批準的用于治療PD精神癥狀的藥物，哌馬色林具有較好的治療效果和較高的安全性，對5?HT2A具有高親和力，而對多巴胺受體無親和力。因此，哌馬色林不會導致PD患者運動癥狀的惡化，患者對該藥物的順應性更高。但作為2016年才上市的新藥，哌馬色林上市后在安全性、有效性及孕婦等特殊人群用藥方面還需要進一步的臨床研究。