“試管”里的進化榮獲諾貝爾化學獎

編譯 張長青

弗朗西斯·阿諾德、格雷戈里·溫特和喬治·史密斯在實驗室里控制了進化演變過程，從而產生了更綠色的技術和新興的藥物。

格雷戈里·溫特、弗朗西斯·阿諾德和喬治·史密斯（左起）分享了2018年的諾貝爾化學獎

發明加速和控制蛋白質進化以產生更綠色的技術和新興藥物的方法讓3位科學家贏得了2018年諾貝爾化學獎。

位于帕薩迪納市的加州理工學院化學工程師弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），是過去50年里第2位獲得諾貝爾化學獎的女性。她獲得了900萬瑞典克朗獎金的一半，剩下的一半由英國劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室的格雷戈里·溫特（Gregory Winter）和哥倫比亞密蘇里大學的喬治·史密斯（George Smith）分享。

20世紀90年代，阿諾德在酶的“定向進化”研究中進行了開創性的工作。她設計了一種誘導酶生成細菌突變的方法，然后篩選細菌以加速和引導酶的進化。這些酶，生成了催化化學反應蛋白質，現在被應用于從制造生物燃料到合成藥物領域。

她在10月3日獲獎后不久對《自然》雜志說：“生物學有這樣一個過程，它對我們在自然界中看到的所有這些壯麗的復雜性有應答作用。” 但是，盡管大自然是盲目的，但科學家們知道，他們想從一種酶中能獲得什么樣的化學特性，而她發明的這項技術則加速了自然選擇的目標，“這就像是養了一匹賽馬。”

抗體的突破

1985年，史密斯開創了一種被稱為“噬菌體展示”的方法。這項技術使用了一種噬菌體——一種能感染細菌的病毒——作為一種宿主，它可以在細菌外層上顯示蛋白質，從而使研究人員能夠找到與蛋白質相互作用的其他分子。溫特開發和改進了這項技術，并發明了利用它來進化抗體的方法，以適應人類療法。今天，利用這種方法進化出的抗體可以中和毒素，對抗自身免疫性疾病。

第一個被稱為阿達木單抗（adadumab）的人類抗體，是由劍橋抗體技術公司研制的，該公司是由溫特在1989年聯合創立的，它于2002年被批準用于治療風濕性關節炎。它也同時被用于治療銀屑病和炎癥性腸病。在2017年，它成為世界上最暢銷的藥物，創造了18.4億美元的收入。

2011年，弗朗西斯·阿諾德獲得國家科學獎章——美國發明和發現的最高榮譽

該公司聯合創始人大衛·奇斯維爾（David Chiswell）說，公司成立之時就曾受到廣泛的懷疑，而且當時公司很難找到投資人。“這是歐洲最早的生物技術公司之一，” 奇斯威爾說，他現在是抗體公司Kymab的首席執行官，“當時可是激動人心的時刻，因為我們不知道自己在做什么。世界上沒有人相信抗體真的很好。”

反應冷淡

位于美國馬薩諸塞州坎布里奇市的麻省理工學院的蛋白質工程師戴恩·威特魯普（Dane Wittrup）說，當阿諾德提出在實驗室中進化蛋白質的想法時，她也面臨著一場艱苦的抉擇。當時，研究人員認為，他們可以坐在電腦前，理性地設計蛋白質來執行特定的功能。“這在當時的那種決定可是反文化的，” 他說，“但現在，總的來說，定向進化成為這項工作的完成方式。”

英國曼徹斯特大學的有機化學家尼古拉斯·特納（Nicholas Turner）也同意這一觀點。他說：“幾乎所有用于商業規模應用的酶都是通過某種形式的定向進化獲得的。”

溫特之前告訴《自然》雜志生物技術專欄稱，他很幸運，因為分子生物學實驗室已經“全權委托”給他來繼續從事他想要從事的工作，而不再區分理論科學與應用科學。他說：“使用傳統的資助基金用在我的發明上（它可能被認為太過于“應用”）還是使用企業資金（這將被認為是太早了，而且大多數公司一開始都對抗體不感興趣），這在當時的場景中是非常棘手的問題。”

在10月3日的新聞發布會上，當被問及脫歐對英國科學的影響時，溫特表達了一些樂觀情緒。他說：“只要沒給我們造成困難，或者比現在更困難，那么我認為這就不會有太大的問題。” 但是，他補充說，如果很難引進歐洲其他國家的頂級研究人員，則前景可能就會很嚴峻。他說：“我們需要向政府強調的是，他們最終可能會扼殺掉大量的英國科學。”

溫特還說，他將自己的研究成果帶出實驗室，走入診所的動力來自早期與一位癌癥女患者的接觸，她接受過一種早期實驗性階段的人類抗體的治療，那是一種可以對抗癌癥的相關蛋白質。當溫特提醒她，這種療法的效果可能不會持久時，她告訴他不用擔心：她只需要再活幾個月，這樣她就可以幫助她垂死的丈夫了。“我當時好像被什么東西噎住了。”溫特說。

當諾貝爾化學獎委員會主席克拉斯·古斯塔夫松（Claes Gustafsson）在頒獎儀式上指出了研究人員為人類所做工作的好處：“我們的獲獎者在試管中應用了達爾文的原則，并利用這種方法開發出新的化學物質，為人類帶來最大的利益。”

女性獲獎人

在阿諾德之前，最后一位獲得諾貝爾化學獎的女性是阿達·約納特，她是以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所的晶體學家，2009年，她在細胞遺傳密碼中生成了核糖體結構，從而獲得了核糖體的結構圖。在她之前，最近期的獲獎女性是1964年的晶體學家多蘿西·霍奇金。阿諾德是該獎項歷史上第5位女性獲獎者。2016年，她憑借自己的研究獲得了千禧技術獎。

當阿諾德在午夜接到來自斯德哥爾摩的電話時，她感到“震驚”。“我花了一分鐘時間才回過神來。” 她說，她很早就意識到自己的方法有多么強大，“我馬上就明白了，但還沒有完全確定這是真的。”

她最喜歡的關于定向進化的應用還沒有實現。她的夢想之一是要創造出一種能從大氣中吸收二氧化碳并將其轉化為物質和燃料的酶。

資料來源 Nature