25—羥維生素D3與2型糖尿病患者下肢動脈粥樣硬化病變的相關性研究

盧樂　　毛皓愉　　孫霞

[摘要] 目的 探討2型糖尿病者25-羥維生素D3[25（OH）D3]水平與下肢動脈粥樣硬化病變（LEAD）的相關性。方法 選擇2017年7～12月在我院住院的2型糖尿病患者共120例，按有無下肢動脈粥樣硬化病變將患者分為兩組，LEAD組（66例）和非LEAD組（54例），測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、C反應蛋白（CRP）、25（OH）D3，比較兩組間指標的差異，并分析LEAD的影響因素。 結果 LEAD組與非LEAD組相比，有較大的年齡、較長的糖尿病病程、較高的吸煙率、SBP、HbA1c、LDL-C和CRP，而25（OH）D3水平明顯降低（P<0.05）。二分類Logistic回歸分析顯示，病程、HbA1c及25（OH）D3水平是2型糖尿病患者LEAD患病危險增加的獨立危險因素。 結論 在2型糖尿病患者中，低25（OH）D3水平與LEAD的發生有關。

[關鍵詞] 2型糖尿病；25-羥維生素D3；下肢動脈粥樣硬化病變；維生素D

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）17-0038-04

Study on the correlation between 25-hydroxyvitamin D3 and lower extremity arterial disease in patients with type 2 diabetes

LU Le MAO Haoyu SUN Xia

Department of Endocrinology， the Central Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between the level of 25-hydroxyvitamin D3[25（OH）D3] and lower extremity arterial disease（LEAD）. Methods 120 patients with type 2 diabetes in the inpatient department of our hospital from July to December 2017 were selected and divided into group LEAD（66 patients） and group non-LEAD（54 patients） according to the occurrence of LEAD. The levels of total cholesterol（TC）， triglyceride（TG）， high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， glycosylated hemoglobin（HbA1c）， C-reaction protein（CRP） and 25（OH）D3 were assessed. The differences of indicators between two groups were compared and the influence factors of LEAD were analyzed. Results Compared with group non-LEAD， patients in group LEAD aged older， were with longer course of diabetes and higher smoking rate（P<0.05）. The levels of SBP， HbA1c， LDL-C and CRP in group LEAD were significantly higher while the level of 25（OH）D3 was lower than group non-LEAD（P<0.05）. The results of binary logistic regression showed the course of diabetes， the course of diabetes， levels of HbA1c and 25（OH）D3 were the independent risk factors of increasing risk of LEAD in patients with type 2 diabetes. Conclusion In patients with type 2 diabetes， low level of 25（OH）D3 is related with the occurrence of LEAD.

[Key words] Type 2 diabetes； 25-hydroxyvitamin D3； Lower extremity arterial disease； Vitamin D

近年來，隨著2型糖尿病患病率的逐年增長，糖尿病慢性并發癥的診治越來越受到重視。下肢動脈粥樣硬化病變（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是2型糖尿病患者常見的慢性大血管并發癥，在我國50歲以上糖尿病患者中的患病率為6.9%～23.8%[1]，其可引起糖尿病足、截肢等嚴重后果，嚴重影響患者的生活質量，增加經濟負擔。

維生素D在調節鈣磷代謝中起著重要作用，在骨代謝疾病的治療領域具有重要的價值。近年來研究發現[2]維生素D還有調節糖脂代謝、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統、抗炎、抗氧化應激、抗纖維化、調節免疫等多種作用，維生素D與糖尿病及慢性并發癥、心血管疾病、腫瘤等密切相關[3]，因此，維生素D與糖尿病及大血管并發癥的相關性越來越受關注。25-羥維生素D3[25（OH）D3]是維生素D主要的代謝產物，臨床上通常檢測血清25（OH）D3水平以評估患者維生素D的儲存水平。

目前有關2型糖尿病患者中25（OH）D3與LEAD之間關系的研究較少，故本研究探討2型糖尿病患者的25（OH）D3水平與LEAD的相關性，為糖尿病性大血管病變的診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7～12月在麗水市中心醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者共120例，男67例，女53例。所有入選患者均符合1999年WHO的 2型糖尿病的診斷標準。年齡37～80歲，平均（58.74±10.17）歲，病程0.5～20年，平均（5.88±3.39）年。并按有無下肢動脈粥樣硬化病變將患者分為兩組，LEAD組（66例）和非LEAD組（54例）。排除標準：糖尿病急性并發癥、甲狀旁腺疾病、嚴重肝腎疾病、感染、骨代謝疾病、急性心腦血管疾病者。入組患者半年內未使用性激素、類固醇激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、雙膦酸鹽和維生素D制劑等影響維生素D代謝的藥物。本研究經我院倫理委員會批準，入組的患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 詢問記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程、半年內的用藥情況、吸煙史等，由專人測量患者的身高、體重、血壓，并計算身體質量指數（BMI），BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.2.2 實驗室檢查 每位受試者均空腹10 h后于次日清晨抽取靜脈血檢驗，采用Olympus 5400 全自動生化分析儀測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；以高壓液相法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；速率散射比濁法測定C反應蛋白（CRP）。25（OH）D3的測定采用電化學發光法，于清晨空腹采取靜脈血3 mL，離心取血清，采用德國羅氏2010型全自動電化學發光免疫分析儀（Roche Elecsys 2010）測定。

1.2.3 下肢動脈超聲檢查 由專人使用LOGIQ500MD彩色多普勒超聲儀對患者行雙下肢動脈超聲檢查。患者取仰臥位，測量患者的股動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈和足背動脈，檢查內容包括動脈內徑、內膜厚度、斑塊數量和大小、血管狹窄程度。有以下任何一種病變均認為有LEAD：①動脈內膜厚度≥1 mm；②單發、多發、彌漫性斑塊；③狹窄（>30%）[4]。

1.3統計學分析

采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。各數據經正態性檢驗，非正態分布的資料經轉換后比較，各計量資料采用（x±s）表示，兩組間均數比較用獨立樣本t檢驗。計數資料采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman相關分析；采用二分類Logistic回歸法分析LEAD的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

LEAD組與非LEAD組相比，有較大的年齡、較長的糖尿病病程、較高的吸煙率、SBP、HbA1c、LDL-C和CRP，而25（OH）D3較低，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組間BMI、DBP、TC、TG、HDL-C比較差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 下肢動脈病變與各指標相關性分析

LEAD與年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP呈正相關（r分別為0.243、0.234、0.182、0.245、0.216、0.235、0.220，P均<0.05），而與25（OH）D3呈負相關（r=-0.459，P<0.01）（表2）。

2.3 2型糖尿病患者LEAD的危險因素分析

以2型糖尿病患者是否合并LEAD為因變量，以有相關性的年齡、病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、25（OH）D3、CRP為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，最終顯示病程、HbA1c及25（OH）D3水平是2型糖尿病患者LEAD患病危險增加的獨立危險因素（β值分別為0.208、0.543、-0.125，P<0.05）（表3）。

3 討論

大血管病變是糖尿病患者主要的慢性并發癥之一，對糖尿病患者的影響極大，約75%～80%的糖尿病患者死于冠狀動脈疾病和腦血管疾病等大血管病變。動脈粥樣硬化的表現為大血管壁內膜中層逐漸增厚，在管壁上形成粥樣硬化斑塊，逐漸增大增多，最終引起血管管腔狹窄或閉塞。LEAD與冠狀動脈疾病和腦血管疾病等大血管病變有相同的發病機制，因此臨床上這些血管病變常同時出現，故LEAD對糖尿病患者的心、腦血管并發癥有提示價值[1]，LEAD可以作為全身動脈粥樣硬化的早期標志。

以往對糖尿病致動脈粥樣硬化機制的研究主要集中在血脂代謝異常、氧化應激、內皮功能紊亂、慢性炎癥等，近年有研究報道2型糖尿病患者的25（OH）D3水平與動脈硬化呈負相關[5]。

本研究提示在2型糖尿病患者中，LEAD組25（OH）D3濃度明顯低于非LEAD組；相關分析提示LEAD與年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP呈正相關，而與25（OH）D3呈負相關。以往有許多研究表明[6-8]，年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP與動脈粥樣硬化密切相關，在本研究中得到證實，與以往報道一致；Logistic回歸分析證實，低25（OH）D3水平是LEAD 的獨立危險因素。有研究表明，在2型糖尿病患者中25（OH）D3濃度降低程度與動脈粥樣硬化嚴重程度相關，隨著25（OH）D3濃度水平的逐漸降低，糖尿病患者大血管病變的程度逐漸加重，測定糖尿病患者的25（OH）D3濃度，可以預測該患者的心腦血管等大血管的動脈粥樣硬化情況[9]。且測定25（OH）D3水平在臨床上操作簡便、經濟快捷、可行性強。因此，2型糖尿病患者中高齡、病程長、血糖控制差、血脂高的患者應盡早測定25（OH）D3、行雙下肢動脈彩超檢查以明確是否存在下肢動脈粥樣硬化，以及心腦血管粥樣硬化，及時采取降血糖、調血脂、抗血小板聚集、補充維生素D等干預治療，避免嚴重并發癥的發生。

近年來，有許多研究[10-12]顯示2型糖尿病患者存在維生素D水平缺乏，而維生素D缺乏會導致胰島細胞功能損害、加重胰島素抵抗，加速糖尿病及其并發癥的發生和發展[13]。在一項大規模的篩查試驗中發現，與25（OH）D3<37 nmol/L者相比，25（OH）D3≥80 nmoL/L者發生糖尿病的風險降低了50%[14]。

國內外的許多研究證實[15-16]，血清25（OH）D3水平是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的獨立預測因素，血清25（OH）D3缺乏與2型糖尿病大血管病變風險增加顯著相關。姚維等[17]在一項隨訪5年的研究中證實，2型糖尿病患者的血清25（OH）D3與冠心病明顯負相關，低水平的25（OH）D3是新發冠心病的獨立危險因素，及時、足量的活性維生素D治療可減少2型糖尿病患者冠心病的發病率。維生素D還與2型糖尿病患者的骨質疏松、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等慢性并發癥密切相關[5]，糖尿病患者的25（OH）D3水平應受到重視。糖尿病患者應多參加戶外活動，增加日照，補充維生素D。

維生素D的抗動脈粥樣硬化作用是通過維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）介導的[18]，VDR分布于全身多處細胞。胰島β細胞上也存在VDR，維生素D能促進胰島素的分泌，調節血糖的代謝，其缺乏可增加糖尿病及代謝綜合征的患病風險。在2型糖尿病患者中維生素D抗動脈粥樣硬化的可能機制如下：VitD可以抑制CRP、白細胞介素-1、白細胞介素-6等炎性因子的表達，能減輕動脈壁的慢性炎癥反應[19]；維生素D可以調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統[20]；可以抑制血管平滑肌的增殖和遷移；能減少氧化修飾的低密度脂蛋白的攝取，抑制血管壁泡沫細胞的形成，延緩動脈粥樣硬化進程。

綜上所述，本研究證實在2型糖尿病患者中，低25（OH）D3水平與下肢動脈粥樣硬化相關，25（OH）D3缺乏是2型糖尿病患者發生LEAD的獨立危險因素。2型糖尿病患者應積極補充活性維生素D以防治大血管病變。但本研究屬于回顧性分析，存在一定的片面性，期待未來開展更大樣本的前瞻性研究，進一步明確維生素D與糖尿病大血管病變等慢性并發癥的關系，以期應用于臨床能更好地防治糖尿病及其并發癥。

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（收稿日期：2018-03-06）