二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的療效研究

潘勇

[摘要] 目的 探討二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的療效及安全性。 方法 選取北京市海淀區精神衛生防治院符合ICD-10的精神分裂癥確診標準的94例住院患者。所有受試者在氯氮平治療的基礎上，采用EXCEL產生的隨機數字表法分為研究組（聯合二甲雙胍，n=47）和對照組（單獨服用氯氮平，n=47），分別于治療前、治療后由二位獨立精神科工作人員盲法評定體重、體質指數（body max index，BMI）和不良反應量表（TESS）評分。應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。 結果 治療后，研究組的體重和BMI均低于對照組，且差異有統計學意義（P<0.05），與治療前相比，研究組體重及BMI差異無統計學意義，對照組體重及BMI顯著上升。研究組和對照組不良反應評分差異無顯著性（P>0.05）。 結論 二甲雙胍可以明顯改善氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加問題，安全性較好。

[關鍵詞] 二甲雙胍；精神分裂癥；氯氮平；體重；BMI

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）22-0084-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of metformin in the treatment of weight gain in patients with schizophrenia caused by clozapine. Methods A total of 94 inpatients who met the criteria for the diagnosis of schizophrenia by ICD-10 in Beijing Haidian Mental Health Hospital were selected. All subjects were divided into study group（combined with metformin， n=47） and control group（alone taking clozapine， n=47） on the basis of clozapine treatment using the random number table generated by EXCEL. Before and after treatment， body weight， body mass index（BMI） and adverse reaction scale（TESS） were assessed blindly by two independent psychiatric staff. SPSS 17.0 software was used for statistical analysis. Results After treatment， the weight and BMI of the study group were lower than the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Compared with before treatment， there was no significant difference in body weight and BMI in the study group， but the body weight and BMI rose significantly in the control group. There was no significant difference in the adverse reaction score between the study group and the control group（P>0.05）. Conclusion Metformin can significantly improve the weight gain in patients with schizophrenia caused by clozapine， and it is safe.

[Key words] Metformin； Schizophrenia； Clozapine； Body weight； BMI

精神分裂癥是一種隱匿性起病的嚴重精神障礙，目前臨床上主流的干預手段為抗精神病藥物治療，作為一種慢性疾病，隨著病程延長，精神分裂癥患者可能會出現病情復發、衰退等癥狀，因此需要長期堅持服用抗精神病藥物進行治療。因為價格便宜、療效顯著，氯氮平一直是臨床上常見使用的第二代抗精神病藥物之一，然而氯氮平常見的副作用為導致患者體重增加[1]，體重增加不僅會增加患者的心腦血管負擔，引起高血壓、高血糖、高血脂等癥狀，還會影響患者的服藥依從性[2]。

二甲雙胍是一種常見的有效改善精神分裂癥患者體重增加的藥物，它可以促進外周組織對葡萄糖的消化和吸收，國內研究顯示[3-6]，二甲雙胍可以有效改善服用奧氮平、利培酮、喹硫平等抗精神病藥物引起的精神分裂癥患者體重增加和糖代謝紊亂，目前國內外臨床研究中針對附加二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的研究仍相對比較缺乏，因此在此基礎上進行本研究，探討二甲雙胍是否可以有效、安全地改善氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加問題，為今后針對氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的臨床干預提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1～10月在北京市海淀區精神衛生防治院住院的94例精神分裂癥患者。入組標準[7]：（1）符合ICD-10精神分裂癥診斷標準；（2）年齡20～65歲，性別不限；（3）17項漢密爾頓焦慮抑郁量表評分均低于17分，近1個月內均予氯氮平治療；（4）病情穩定，BPRS得分低于54分。排除標準[8]：（1）腦器質性精神障礙；（2）聯合使用其他抗精神病藥物；（3）研究期間患者病情出現波動，需要調整劑量者；（4）伴發嚴重軀體疾病等。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準同意執行，所有入組患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

采用EXCEL隨機數字表法將94例患者分為對照組和研究組各47例，兩組患者的一般情況比較見表1。對照組：所有的入組患者均給予氯氮平片口服治療（廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字H44021425，規格：25 mg/片）200～400 mg/d，2～3 次/d。研究組：所有的入組患者均予二甲雙胍片（河南天方藥業有限公司，國藥準字H20031225，規格為500 mg/d，）治療，1000 mg/d，1次/d治療，同時聯合服用氯氮平片（用法同上）。所有入組患者均可根據病情需要給予鹽酸苯海索片或苯二氮■類等短效助眠藥以緩解錐體外系反應、輔助睡眠。本研究共觀察16周，分別于0和16周末進行數據采集。

1.3 觀察指標

由病房2位精神科主管護士于早餐前獨立測量并記錄所有入組受試者的空腹體重（禁食≥8 h），取兩者平均值為最后觀測值。BMI指數=體重（kg）/身高的平方（m2）。由三名精神科主治及以上職稱醫生采用不良反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）盲法評定入組患者服藥安全性。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0進行統計分析，計量資料采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗進行比較；P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般人口學資料比較

納入的94例入組患者中，至研究結束無一例脫落，兩組一般人口學資料及對比見表1，兩組在性別、年齡、病程、藥物劑量方面對比差異均無統計學意義，具有可比性。

2.2兩組體重和BMI比較

兩組間比較研究顯示，兩組體重和BMI基線期差異無統計學意義，治療后兩組差異具有統計學意義，組內比較結果顯示，治療后研究組與入組時體重和BMI相比差異均無統計學意義，對照組的體重和BMI增加，差異具有統計學意義，見表2。

2.3 兩組不良反應比較

研究結束后研究組TESS得分為（2.63±0.99），對照組TESS得分為（2.78±1.03），兩組TESS評分比較差異無統計學意義（P>0.05），兩組出現的不良反應均較輕，對癥處理后即緩解或消失。

3 討論

在非典型抗精神分裂癥藥物中，氯氮平導致精神分裂癥患者體重增加及糖脂代謝紊亂的風險較高，這也會間接地影響患者服藥依從性，進而導致疾病復發及再住院，造成病程遷延、患者衰退等不良后果。研究顯示[9]，氯氮平可能會通過激活H1受體等，從而導致患者食欲增加、超量進食及少量運動后造成患者體重增加，也有研究認為氯氮平鎮靜作用較強[10，11]，這也可能間接導致患者體重增加。臨床工作中應充分認識到這一不良反應，積極探索減輕患者體重增加的途徑。

本研究中，二甲雙胍能顯著改善氯氮平所致精神分裂癥患者體重和BMI增加，與國外Chen等[12]研究結果一致。有研究Meta分析顯示[13]，與對照組相比，二甲雙胍可以有效降低氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加，二甲雙胍可以激活腺苷酸，抑制糖及脂類的合成，增加胰島素的活性，這些均有利于阻止患者體重增加，同時不影響治療療效，不增加治療副作用，可見合并使用二甲雙胍是一種有應用前景的治療精神分裂癥服用氯氮平所致肥胖的有效手段。

二甲雙胍主要由小腸吸收，且結構穩定，不與血漿蛋白結合，以原形隨尿液排出，清除迅速，不增加肝臟代謝負擔。這也可能是本研究中患者不良反應較小的一個重要原因，本研究中最常見的不良反應為惡心、口干。通過讓患者多喝水等途徑患者可以繼續參加本研究，至本研究結束未有一例被試脫落，可見，二甲雙胍合并氯氮平治療精神分裂癥體重增加是一種安全有效的手段，服用氯氮平可能會引起患者粒細胞缺乏[14]，嚴重者可能會導致患者猝死，在與二甲雙胍的聯合用藥中這一副作用同時也應是密切關注的。

心理行為干預也是一種有效的控制精神分裂癥患者體重增加的手段[15]，今后的研究中可以進一步探索聯合非藥物療法對患者體重增加的影響，本研究也存在一些不足，如未對所有入組患者的飲食及運動量進行測量，同時本研究樣本量較少，這可能會對本研究結果的可推廣性產生一定影響，需要多中心大樣本的隨機對照研究進一步探討該問題。

[參考文獻]

[1] 孫振曉，孫宇新，于相芬. 氯氮平所致體重增加的治療進展[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2016，10（1）：128-130.

[2] 王傳躍，向應強，翁永振，等. 精神分裂癥患者氯氮平維持治療的治療依從性、劑量及濃度研究[J]. 中華精神科雜志，2001，34（3）：138-141.

[3] 吳仁容，趙靖平，邵平. 二甲雙胍對奧氮平所致精神分裂癥患者體質量增加的影響[J]. 中華精神科雜志，2008，41（1）：1-4.

[4] 韓攸村，賈繼敏，黃同旭，等. 二甲雙胍對精神分裂癥合并代謝綜合征患者糖脂代謝影響及安全性分析[J]. 精神醫學雜志，2016，29（6）：443-447.

[5] 薛世琦. 探討二甲雙胍聯合利培酮治療對精神分裂癥患者體質量及糖代謝的影響[J]. 糖尿病新世界，2016， 19（21）：25-26.

[6] 王仰國，黃臘根. 二甲雙胍治療喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的研究[J]. 中國當代醫藥，2016，23（28）：156-159.

[7] 范征莉. 二甲雙胍治療奧氮平所致首發精神分裂癥女性患者體質量增加的療效及安全性分析[J]. 中國藥業，2017，26（19）：70-72.

[8] 張濤. 齊拉西酮治療奧氮平所致體質量增加臨床評價[J].中國藥業，2017，26（18）：72-74.

[9] Hong CJ，Lin CH，Yu YW，et al. Genetic variant of the histamine-1 receptor（glu349asp） and body weight change during clozapine treatment[J]. Psychiatric Genetics，2002， 12（3）：169-171.

[10] Perdigua SR，Quecuti RS，Mana A，et al. An observational study of clozapine induced sedation and its pharmacological management[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2016， 26（1）：156-161.

[11] Rosenman S. Clozapine super sedation[J]. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry，2013，47（1）：93.

[12] Chen CH，Huang MC，Kao CF，et al. Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapine-treated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight：A 24-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2013，74（5）：E424.

[13] Liu Z，Zheng W，Gao S，et al. Metformin for treatment of clozapine-induced weight gain in adult patients with schizophrenia：a meta-analysis[J]. Shanghai Archives of Psychiatry，2015，27（6）：331-340.

[14] 金衛東，紀菊英，蘇宗榮，等. 氯氮平引起粒細胞缺乏的Meta分析[J]. 上海精神醫學，2000，12（1）：30-31.

[15] 鐘遠惠，袁日強，劉舜華，等. 藥物結合心理行為治療精神分裂癥伴代謝綜合征的效果分析[J]. 中國實用神經疾病雜志，2016，19（2）：1-3.

（收稿日期：2018-04-10）