CYP2C19基因多態性與心血管疾病的研究進展

樊丹君　陳進　李晨怡等

[摘要]CYP2C19是細胞色素P450家族中重要的藥物代謝酶之一，是近年來藥物基因組學的研究熱點，其基因多態性不僅影響心血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反應性，而且通過影響花生四烯酸的代謝與冠心病的發生發展相關。通過查閱國內外文獻，對CYP2C19基因多態性與冠心病相關性及在心血管疾病個體化藥物治療中的作用進行綜述，為指導臨床個體化用藥，避免藥物不良反應以及新藥研發提供科學參考依據。

[關鍵詞]CYP2C19；基因多態性；冠心病；氯吡格雷

中圖分類號：R54 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2018）03-0230-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.03.017

細胞色素P450（CYP）是一種廣泛存在于生物體內以血紅素為輔基的b族細胞色素家族蛋白酶，因與一氧化碳的結合物在波長450nm處有一最大吸收峰而得名，包含57個活性基因和58個假基因。P450家族中，在藥物代謝占主要地位有五種：CYP1A2、CYP2C9、CYIY2C19、CYP2D6、CYP3A5。CYP2C19不僅參與多種外源性物質的代謝，如藥物（氯吡格雷、第一代質子泵抑制劑、三環類抗抑郁藥、抗癲癇藥、伏立康唑等）、乙醇、環境污染物等，而且參與內源性物質如花生四烯酸、類固醇等的代謝。本文就近幾年國內外對于CYP2C19基因多態性與冠心病發生發展以及心血管疾病個體化藥物治療中的研究進行綜述，為指導臨床個體化用藥，避免藥物不良反應以及新藥研發提供科學參考依據。

1 CYP2C19概述

CYP2C19基因定位于人類10號染色體q24，1-q24.3區，包含9個外顯子和5個內含子，編碼490個氨基酸，其編碼的氨基酸主要存在肝微粒體中，目前共發現35個等位基因。CYP2C19*1為野生型等位基因，CYP2C19*2等位基因是外顯子5第681位的堿基發生G→A突變，CYP2C19*3等位基因是外顯子4第636位的堿基發生G→A突變，這兩種突變產生的終止密碼子使蛋白合成提前終止，降低了該酶活性。CYP2C19*2、CYP2C19*3是東亞人群最常見的兩種功能缺失型基因，CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYIY2C19*7、CYIY2C19*8等位基因導致酶活性顯著降低甚至消失，但在東亞人群中比較罕見。CYIY2C19*17是側翼序列5端第806位的堿基發生C→T突變，使CYP2C19轉錄增加，從而提高該酶的活性，是歐洲人最常見功能改變型基因。根據藥物代謝能力可分為強代謝型（CYIY2C19*1/*1）、中間代謝型（CYIY2C19*1/*2、*1/*3）、弱代謝型（CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）、超強代謝型（CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17）。在不同種族、不同地區和不同人群，這些等位基因的分布頻率并不相同。在東亞人群中，CYP219*2突變頻率為31.00%，顯著高于在歐洲人群中的18.30%；CYP2C19*3在東亞人群的頻率為6.70%，而歐洲人群小于0.10%。浙江漢族人群CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因頻率分別是66.05%、26.94%、7.01%，與魏偉等報道的東亞人群等位基因頻率類似，我國傣族、蒙古族、回族、黎族分布頻率類似漢族，但哈薩克族、維吾爾族人群基因分布特點同歐洲人接近，CYP2C19*2、CYP2C19*3頻率明顯低于漢族人。

2 CYP2C19基因多態性與冠心病

冠心病（CHD）是遺傳因素和環境因素相互作用而產生的動脈粥樣硬化，引起冠狀動脈管腔狹窄或閉塞最終導致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病。人類一些基因多態性（CYP2C19、凝血因子Ⅶ、嘌呤能受體P2Y12等）可能與冠心病的遺傳易感性相關。CYP2C19是花生四烯酸代謝途徑上的關鍵酶之一，催化花生四烯酸生成表氧二十碳三烯酸（EET）。EET已被認為是一種內皮源性超極化因子，通過激活鉀離子、鈣離子通道，使內皮下的平滑肌細胞產生超極化反應而產生擴血管作用，同時EET還通過轉錄因子、核因子κB（NF-κB）和κB激酶抑制血小板聚集、抑制白細胞粘附到血管壁、減少血管細胞粘附分子的表達，因此EET具有抗高血壓、抗炎、抗凝作用，延緩動脈粥樣硬化作用。呂園掣對南京及周邊地區2994名冠心病患者進行CYP2C19基因檢測，發現強代謝型、中間代謝型、弱代謝型分別為38.50%、47.40%、14.10%，該比例與中國其他地方冠心病患者研究結果相似，但其中間代謝型、弱代謝型比例分別高于中國漢族人群的中間代謝型、弱代謝型（32.40%、5.80%）。與正常代謝組比，陽麗梅等發現弱代謝組的冠狀動脈粥樣硬化（15.00%vs 8.00%）、急性冠狀動脈綜合征（59.00%vs 47.70%）及其它動脈粥樣硬化（89.50%vs 76.90%）發病率顯著升高，中間代謝型其它動脈血管粥樣硬化（84.80%vs 76.90%）發病率顯著升高，Logistic回歸分析后CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突變會增加冠狀動脈粥樣硬化的發病率，但對冠狀動脈狹窄程度無影響。張立國等研究提示云南漢族攜帶CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病發生率增加。Hokimoto等報道CYP2C19 rs498693、rs4244285基因突變的女性更易患冠心病。CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因功能性缺失使其編碼的酶活性下降，經其代謝生成的EET水平亦下降，從而導致炎癥增加、微循環障礙等，繼而增加冠心病的發生率。Akasaka等同樣發現攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的微循環心絞痛患者的血超敏C反應蛋白和內皮源性超極化因子明顯低于對照組，佐證CYP2C19基因多態性可能通過影響血管炎癥引起冠狀動脈微循環障礙。

3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗

氯吡格雷在1997年被美國食品藥品監督管理局（FDA）認證為腦卒中、心肌梗死、外周動脈疾病的二級預防用藥，是經皮冠狀動脈介入及急性冠狀動脈綜合征患者的主要治療藥物之一。氯吡格雷是前體藥物，主要經CYP2C19酶催化后轉化為有活性的氧化氯吡格雷，后者與血小板P2Y12受體形成不可逆的結合，抑制纖維蛋白原受體參與的血小板聚集，從而發揮抑制血小板聚集的作用。臨床上大約4%～30%患者達不到預期的抗血小板效果，繼而發生心血管不良事件，體內血小板對氯吡格雷缺乏反應或反應性降低，稱為氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反應。已有研究表明CYP2C19基因多態性能影響氯吡格雷抗血小板反應性，從而影響患者的心腦血管病復發與預后。吳小燕等發現在老年心腦血管病人群使用氯吡格雷進行抗血小板二級預防的過程中，弱代謝基因型患者心血管事件發生率（34.90%）高于強代謝基因型（19.60%）及中間代謝基因型（1.50%），冠狀動脈支架植入人群中弱代謝基因型心血管事件復發率明顯高于強代謝型及中間代謝型；段明勤等研究提示老年急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷抵抗也與CYP2C19基因多態性相關，弱代謝型更易發生氯吡格雷抵抗。簡斌等在一例冠心病患者PCI術后反復發生支架內血栓形成，經基因檢測為CYP2C19*2/*2，更換其它類型抗血小板聚集藥，患者未再發生支架內血栓，因此對于氯吡格雷療效欠佳，及早發現并采取相應措施比如檢測CYP2C19基因，若為中間代謝基因型或慢代謝基因型，建議加大氯吡格雷用藥量或更換其它類型抗血小板聚集藥物如替格瑞洛等。張鵬博等給予急性冠狀動脈綜合征PCI術后中間代謝型不同劑量氯吡格雷治療，常規劑量組再發心絞痛及總的主要不良心血管事件發生率均高于對照組，雙倍劑量組再發心絞痛及總的主要不良心血管事件發生率與對照組相仿，提示對于中間代謝型患者，給予雙倍劑量的氯吡格雷其血小板抑制水平與快代謝型相當，同時不增加出血風險。因此2010年FDA對于氯吡格雷提出“黑框廣告”，并建議弱代謝患者換用其他抗血小板藥物或改變劑量。

與CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因增加心血管血栓風險不同，CYP2C19*17等位基因擁有相反的臨床效果。Sibbing發現攜帶CYP2C19*17的患者血小板聚集明顯下降，同時PCI術后30天出血事件發生明顯增加。

4結論與展望

CYP2C19是人體重要的藥物代謝酶之一，其基因多態性不僅影響心腦血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反應性，而且通過影響花生四烯酸的代謝促進冠心病的發生發展。中國人群中攜帶CYV2C19功能缺失等位基因頻率較高（38%），因此對于心血管疾病二級預防效果欠佳及PCI術后反復血栓形成，應考慮有無“氯吡格雷抵抗”，并完善血小板活性、氯吡格雷代謝基因如CYP2C19檢測，采取相應措施，減少不良心血管事件發生率。但目前CYV2C19在臨床應用存在問題：很多醫院未開展此項業務；價格昂貴使病人接受度不高。但隨著CYP2C19藥物基因組學研究深入，以及國家衛計委2015年7月頒布《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，相信抗血小板治療的個體化治療將迎來嶄新的時代。