小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的系統評價

★ 程連華 章文春（1.江西中醫藥大學2015級碩士研究生 南昌 330004；2.江西中醫藥大學基礎醫學院 南昌 330004）

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化系統常見疾病之一，是指由于原發性或繼發性等原因導致幽門功能紊亂，或胃切除術后引起堿性腸液、膽汁返流入胃，損傷胃黏膜屏障，最終導致胃黏膜出現水腫、充血、糜爛等炎癥現象［1］。近年來有關小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的研究日漸增多，但還未見其相關系統評價，為了更全面地探討小柴胡湯加減對比西藥治療膽汁反流性胃炎的臨床療效，我們對相關隨機對照試驗進行了系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 研究設計為隨機對照試驗（RCTs）。研究對象符合：西醫診斷參照《慢性胃炎中西醫結合診斷、辨證和療效標準（試行方案）》［2］、《實用消化病診斷學》［3］；中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］中肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛弱證三型。干預措施：實驗組為“小柴胡湯加減”，對照組為西藥。結局指標：①臨床有效率；②癥狀緩解情況，如：胃痛、胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水等。

1.2 文獻排除標準 重復檢出或發表的文獻，僅取較早發表或信息最全的一篇，其余都給予排除；個案報導、動物實驗、臨床基礎研究、綜述、專家經驗總結；資料缺失而致指標結果評估受影響者；干預措施無具體藥物成分或實驗組聯合運用西藥、其它經典方劑干預者；合并有器官、血液系統、器質性病變等嚴重疾病者。

1.3 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP（維普網）、WanFang Data（萬方數據庫）、CNKI（中國知網）、CBM（中國生物醫學文獻服務系統）均為建庫至2017年11月13日，中文檢索詞：小柴胡、膽汁反流性胃炎。以CNKI為例專業檢索：SU=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR TI=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR KY=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR AB=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價 根據納入與排除標準，獨立篩選、提取文獻資料，評價納入研究的方法學質量，由2位評價員共同承擔，如遇分歧討論解決或交由第三者協助裁定。篩選文獻，運用Microsoft Excel 2003軟件提取數據，提取內容主要包括：①文獻一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別、年齡等；④結局指標：臨床有效率、癥狀緩解情況。用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估工具［5］對納入研究的隨機對照試驗（RCTs）的進行評價。

1.5 統計分析 采用Meta分析軟件RevMan 5.2進行分析。二分類變量采用相對危險度（RR），各效應量均用95%可信區間（comfidence interval，CI）表示，連續性變量采用均數差（MD）及95%CI表示。采用卡方檢驗計算各RCTs間是否有統計學異質性，無統計學異質性的RCTs（P＞0.05，I2＜50%）采取固定效應模型；如有異質性的RCTs（P＜0.05），先分析產生異質性的因素，如干預措施、療程、基線資料的差異等，然后對各個亞組進行統計量的合并，若各RCTs間無明顯臨床或方法學異質性，采取隨機效應模型，并謹慎對待結果。如納入的RCTs資料不能進行Meta分析時，采取描述性分析的方法。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出224篇文獻，通過閱讀文題、摘要和全文，根據研究目的、納入標準和排除標準進行篩選，排除215篇文獻，最終納入9個隨機對照試驗（RCTs），納入膽汁反流性胃炎患者共計793例，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 納入研究包括文獻第一作者、發表年代、例數、干預措施、療程以及干預治療后的療效結局指標。見表1。

表1 納入研究的基本特征

運用偏倚風險評估工具（Cochrane系統評價員手冊5.1.0）對納入研究進行質量評價，其中包括：①隨機序列的產生；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④對結果測量者采用盲法；⑤結果數據不完整；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。表2主要是讓讀者整體上明白納入研究的文獻質量，納入9個隨機對照試驗，有3個研究［1，10-12］分組方法為明確，有6個研究［6-8，10，12-13］采用隨機分配，但均未提及用何種隨機方法。對于分配隱匿、盲法、選擇性報告研究結果以及其它偏倚風險，9篇納入文獻均交代不清，所以，總體納入文獻研究質量不高。見圖2、圖3。

圖2 納入研究的質量評價

圖3 納入試驗的偏倚風險總結

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率 結局指標涉及臨床療效（有效率）的共 9 個 RCTs［1，6-13］，為（P=0.97，I2=0%），之間無統計學異質性，故予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并效應量為［OR=4.34，95%CI（2.71，6.94），P＜0.00001］，兩組差異有統計學意義，提示小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎對比西藥在臨床療效方面更有優勢，如圖4。

圖4 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效比較

2.3.2 緩解臨床癥狀 結局指標涉及具體臨床癥狀，如胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水，共有 4 個 RCTs［1,7-8,10］，涉及胃痛的有 5 個 RCTs［1,7-8,10-12］，其總（P=0.94，I2=0%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，合并 效 應 量 為［OR=5.54，95%CI（3.93，7.82），P＜0.00001］，說明小柴胡湯加減治療組在改善臨床癥狀方面優于西藥組，其中：①胃灼熱改善情況：為（P=0.99，I2=0%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并 效 應 量 為［OR=9.03，95%CI（3.80，21.47），P＜0.00001］，兩組差異有統計學意義，提示經治療后，小柴胡湯加減治療組療效優于西藥治療組；②胃痛改善情況：為（P=0.38，I2=5%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并效應量為［OR=5.92，95%CI（2.87，12.23），P＜0.00001］，兩組差異有統計學意義，提示經治療后，小柴胡湯加減治療組療效優于西藥治療組；③噯氣改善情況：為（P=0.83，I2=0%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并效應量為［OR=4.73，95%CI（2.28，9.81），P＜0.0001］，兩組差異有統計學意義，提示經治療后，小柴胡湯加減治療組療效優于西藥治療組；④飽脹改善情況：為（P=0.67，I2=0%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并效應量為［OR=4.26，95%CI（2.00，9.07），P=0.0002］，兩組差異有統計學意義，提示經治療后，小柴胡湯加減治療組療效優于西藥治療組；⑤泛酸苦水改善情況：為（P=0.49，I2=0%），之間無統計學異質性，予以固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：合并效應量為［OR=5.27，95%CI（2.34，11.86），P＜0.0001］，兩組差異有統計學意義，提示經治療后，小柴胡湯加減治療組療效優于西藥治療組。如圖5。

圖5 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎在緩解臨床癥狀方面比較

2.3.3 發表偏倚 分別以納入文獻的OR值為橫坐標，以SE（log［OR］）為縱坐標繪制倒漏斗圖。根據小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎臨床有效率制作漏斗圖。結果漏斗圖對稱，提示納入文獻的發表偏倚不大。

圖6 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效方面漏斗圖

3 討論

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化道常見多發病，又稱堿性反流性胃炎，臨床以胃脘部疼痛、噯氣、胃部灼熱、泛酸苦水、飽脹、納差、乏力、消瘦等為特征，屬中醫“胃痛”“嘔吐”“嘈雜”等范疇，其病變部位主要涉及肝、膽、脾、胃等諸臟?！鹅`樞·四時氣第十九》篇謂：“邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆則嘔苦。”

小柴胡湯出自張仲景之《傷寒論》，“傷寒五六日中風，往來寒熱……心煩喜嘔……或脅下痞硬……小柴胡湯主之?！痹綖椤安窈虢?、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升（洗）、甘草（炙）、生姜各三兩、大棗十二枚（擘）”，主治邪犯少陽，半表半里證。方中柴胡辛平輕清，疏利氣機，宣透少陽外郁之邪，黃芩苦寒重濁，清熱除煩，平熄少陽內積之火，半夏辛溫干燥，開結化飲，散水和胃，人參甘味安中，扶益元氣，生姜可溫中止嘔，大棗可補脾和胃，甘草可助正達邪，調和諸藥，全方寒熱并用，攻補兼施。

現代臨床常加減運用［1，6-13］，如若兼脾胃虛弱者，可加黃芪、黨參、白術、砂仁；偏胃寒者加吳茱萸、高良姜；胃脹滿者加香附、枳實；疼痛嚴重加佛手、元胡索、川楝子；脾胃濕熱加黃連、蒲公英、竹茹；久病兼有血瘀者加沒藥、乳香、丹參；胃鏡見載膜出血、水腫者，去人參加三七粉、連翹、敗醬草、地榆；熱盛便秘者加大黃；心煩者加梔子；納差加焦三仙；嘈雜加黃連；反酸加瓦楞子、竹茹；腹脹加厚樸；胃陰虧虛者加麥冬、石斛；肝胃不和型加沉香、川楝子、旋覆花；粘膜糜爛或潰瘍加珍珠粉、三七粉以斂瘡生肌，祛瘀生新；粘膜蒼白變薄去人參改太子參，加百合、玉竹以益氣養陰；胃內潴留液較多、混濁粘稠加炒牽牛子、虎杖以清熱逐飲。

目前單純應用西藥治療膽汁反流性胃炎，如嗎丁啉、雷尼替丁、法莫替丁、鋁碳酸鎂、硫糖鋁等均以促進膽汁的排泄，保護胃黏膜和加快胃的排空為主要目標，但治療后易反復且副作用大，故臨床效果不甚理想［14-18］?，F代藥理實驗研究表明［19-21］，小柴胡湯具有保護胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進胃排空等作用，且副作用小、經濟安全。

本研究的結果存在局限性：本系統評價納入11個研究，均為小樣本隨機對照試驗，對照組只涉及西藥一種干預方式，文獻檢索未檢索到小柴胡湯加減聯合西藥對比小柴胡湯加減治療的報道，且納入的研究質量總體較低，未作多中心，從而使偏倚風險增大。大部分研究均未描述采取何種隨機方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此，存在實施、測量以及選擇性偏倚的可能。改進之處就是希望在以后臨床試驗設計和實施時，對方法學質量進行改進，主要有以下幾個方面：①增大研究的樣本量；②明確隨機分配序列產生的原則和方法并嚴格按照要求執行；③詳細描述干預措施的具體實施過程；④對所納入的研究病人進行隨訪。

綜上所述，小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎經濟安全、療效肯定，值得推廣。同時臨床也需要更多的高質量、多方面的隨機雙盲對照實驗來評價驗證。