褐藻多糖硫酸酯對慢性腎臟病患者動脈粥樣硬化的影響

印 荻，李海濤，章 旭，周長菊，丁 浩，趙彩霞，危志強，曹 娟

(江蘇省泰興市人民醫院，江蘇 泰興 225400)

動脈粥樣硬化(AS)既是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發癥，又是CKD患者的主要致死原因[1]。動脈粥樣硬化是多因素共同作用引起的，發病機制復雜，至今未完全闡明，其中氧化應激、微炎癥狀態等在CKD相關動脈粥樣硬化的發病和防治中的作用越來越受到重視[2-3]。目前針對CKD患者抑制氧化應激及微炎癥狀態還處于探索階段，尚無理想的方法及藥物，中醫藥可能在此領域有較好應用前景。本研究觀察了褐藻多糖硫酸酯(FPS)對中晚期非透析CKD患者晚期氧化蛋白產物(AOPP)表達及動脈粥樣硬化情況的影響，旨在探討更有效的治療方案。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年12月—2015年11月在我院腎內科就診的CKD 3～5期非透析患者80例作為CKD 組，排除1個月內發生急性心血管事件者，合并感染、新發生心律失常、心力衰竭、腦血管意外、外周血栓栓塞性疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病者，妊娠者，預計1年內會進入透析者。其中男43例，女37例；年齡24～73歲，中位年齡53.6歲；原發?。郝阅I小球腎炎38例，高血壓腎病16例，糖尿病腎病15例，多囊腎7例，痛風性腎病2例，梗阻性腎病1例，原因不明1例；CKD3期35例，CKD4期29例，CKD5期16例。將80例CKD 患者按隨機編號法分為2組：FPS組40例，男21例，女19例；年齡30～73歲，中位年齡55.4歲；伴糖尿病6例。常規組40例，男22例，女18例；年齡24～70歲，中位年齡52.9歲；伴糖尿病9例。另選擇同期參加本院體檢的健康志愿者40例作為健康組，男24例，女16例；年齡30～70歲，中位年齡50.3歲；尿常規及肝腎功能正常，排除其他伴隨疾病。

1.2治療方法 FPS組和常規組均予以低鹽低磷低脂優質低蛋白飲食，并常規予以降壓、控制血糖、糾正水電解質及酸堿失衡、糾正貧血等治療；FPS組在此基礎上口服海昆腎喜膠囊(主要成分為FPS，吉林輝南長龍生化藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20030052)，每次2粒，每天3次，共治療12個月。

1.3觀察項目 3組入組后及FPS組、常規組治療12個月后取血測定血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血漿白蛋白(ALB)、AOPP(采用分光光度計法檢測，試劑盒購于美國CELL BIOABS公司，型號OxiSelect)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，使用彩色多普勒超聲診斷儀(百勝TechnosMPX DU6，探頭頻率為10 MHz，由專人操作)在離頸動脈分叉2 cm處測量頸動脈內膜厚度(IMT)，采用日本COLIN公司VP1000全自動動脈硬化檢測儀測定肱動脈-踝動脈脈搏波傳導速度(PWV)，比較CKD組與健康組、不同CKD分期患者及是否伴糖尿病患者AOPP、IMT、PWV的差異，觀察FPS組和常規組治療前后上述檢測指標的變化和治療過程中不良反應發生情況。

2 結 果

2.1CKD組與健康組AOPP、IMT、PWV水平比較CKD組AOPP水平及IMT、PWV均顯著高于健康組(P均<0.05)。見表1。

表1 CKD組與健康組AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與健康組比較，P<0.05。

2.2不同CKD分期患者AOPP、IMT、PWV水平比較 隨著CKD分期增加，AOPP水平及IMT、PWV呈上升趨勢(P均<0.05)。見表2。

表2 不同CKD分期患者AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與CKD 3期比較，P<0.05；②與CKD 4期比較，P<0.05。

2.3糖尿病及非糖尿病CKD患者AOPP、IMT、PWV水平比較 糖尿病CKD患者AOPP水平及IMT、PWV均顯著高于非糖尿病CKD患者(P均<0.05)。見表3。

表3 糖尿病及非糖尿病CKD患者AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與非糖尿病CKD患者比較，P<0.05。

2.4FPS組和常規組治療前后實驗室各檢測指標比較 治療前FPS組和常規組各項指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療12個月后，2組患者AOPP、hs-CRP水平及PWV均明顯高于治療前(P均<0.05)，但FPS組均明顯低于常規組(P均<0.05)；2組患者IMT及BUN、SCr水平與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，但FPS組IMT及BUN、SCr水平均顯著低于常規組(P均<0.05)；2組患者治療前后Hb、ALB水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表4。

2.5FPS組和常規組不良反應發生情況比較 FPS組發生惡心嘔吐2例，腹瀉1例；常規組發生惡心嘔吐1例。2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 FPS組和常規組治療前后實驗室各檢測指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規組比較，P<0.05。

3 討 論

CKD尤其是終末期患者動脈粥樣硬化的發生率比同齡一般人群高10～15倍，發病年齡提前至30～40歲，被稱之為“加速性動脈粥樣硬化”[4]。終末期CKD患者動脈粥樣硬化加速發生的原因尚未闡明，多數學者認為與終末期CKD患者普遍存在高血壓、高血脂癥等傳統危險因素和一些尿毒癥所特有的危險因素有關，后者包括氧化應激、微炎癥和羰基應激等備受關注的病理生理征象[5-7]。

氧化應激學說是動脈粥樣硬化斑塊形成學說中的重要組成部分[8],氧化應激時引起內皮細胞損傷和功能障礙，刺激平滑肌細胞增殖、單核巨噬細胞活化，導致部分炎癥因子高表達，促進動脈粥樣硬化的發生發展。AOPP是反映體內氧化應激的標志物[9]，血液透析和未透析的CKD患者均存在高AOPP血癥，且AOPP潴留隨腎功能惡化而加重，終末期CKD患者循環中AOPP水平較正常人高2倍[10-11]。另外糖尿病患者血漿AOPP水平明顯高于正常人，且腎功能受損者血漿AOPP水平比未出現腎功能損傷者更高[12]。有研究顯示，AOPP水平是影響60歲以下CKD患者頸動脈中層-內膜厚度和切面內膜中層面積的重要因素，高AOPP血癥可能是影響CKD患者動脈粥樣硬化發生或發展的獨立危險因素[10]。本研究發現CKD3期患者已存在AOPP水平升高、頸動脈IMT增厚和PWV加快，隨著CKD的進展，AOPP水平進一步升高，動脈粥樣硬化逐漸加重，且糖尿病患者AOPP水平和IMT、PWV均顯著高于非糖尿病患者，與既往研究一致。

FPS是一種水溶性雜聚糖，含有強極性的活性基團硫酸酯，是一種強吸附劑，可充分吸附體內的一些毒素物質，有效清除體內過多的氧自由基，具有體內抗氧化作用，同時能改善腎臟病理損傷，延緩腎間質纖維化及腎小球硬化，改善腎功能[13-14]。本研究結果顯示，治療12個月后，2組患者AOPP、hs-CRP水平及PWV均明顯高于治療前，但FPS組均明顯低于常規組；2組患者IMT及BUN、SCr水平與治療前比較差異均無統計學意義，但FPS組IMT及BUN、SCr水平均顯著低于常規組；2組患者治療前后Hb、ALB水平和治療過程中不良反應發生情況比較差異均無統計學意義。提示FPS既可以保護中晚期CKD患者腎功能，又可抗氧化應激，抑制炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進展，且具有良好的安全性，推測FPS延緩動脈粥樣硬化的進展并不是依賴于其延緩腎衰進展，可能與抗氧化應激、抑制炎癥反應等有關，為其臨床應用提供了一定依據。關于FPS應用劑量與效果的關系和長期服用的可行性、有效性還有待進一步、大樣本量的研究。