西格列汀對2型糖尿病患者心血管危險因素的影響

崔光淑

摘要目的：探討西格列汀對2型糖尿病患者心血管疾病危險因素的影響。方法：收治新診斷2型糖尿病且近3個月單純使用二甲雙胍血糖控制不佳的患者58例，隨機分為試驗組和對照組。試驗組在二甲雙胍基礎上加用西格列汀，對照組在二甲雙胍基礎上加用阿卡波糖。結果：兩組cIMT、Hcy、CRP水平均較治療前下降，試驗組較對照組低（p<0.05）。結論：西格列汀降糖效果與阿卡波糖相當，但西格列汀還可以改善2型糖尿病患者CIMT、CRP、Hcy水平，減輕炎性反應，延緩或阻止動脈粥樣硬化進展，達到保護糖尿病患者大血管的作用。

關鍵詞西格列汀；2型糖尿病；頸動脈內膜中層厚度；心血管疾病；危險因素

流行病學證據表明，心血管疾病（CVD）是2型糖尿病發病和死亡的主要原因，導致心血管事件風險增加2～4倍，心血管死亡率增加3倍。現有證據表明，大血管并發癥的風險隨著高血糖的嚴重程度而增加，因此代謝紊亂與血管損傷具有相關性。在臨床實踐中，血管內皮細胞損傷、胰島素抵抗和炎性標志物增加已成為單純冠心病或2型糖尿病發生和發展的核心因素。近年來研究發現，頸動脈內膜中層厚度（CIMT）是動脈粥樣硬化發生和進展的標志。CIMT增加與CVD風險獨立相關，是未來心血管事件的有力預測指標。本研究通過對CVD危險因素的測定，比較DPP-4抑制劑西格列汀與a糖苷酶抑制劑阿卡波糖對2型糖尿病患者心血管危險因素的影響。

資料與方法

2016年1月-2017年5月收治2型糖尿病患者58例。男30例，女28例；年齡42～75歲，平均（55±8）歲。按隨機原則將患者分成試驗組和對照組，各29例，兩組在年齡、性別、病程、腰圍、臀圍、血糖及血脂水平、BMI、血壓、CIMT、CRP、同型半胱氨酸（Hcy）等一般資料上比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

入選標準：①符合WHO 1999年提出的2型糖尿病診斷標準。②新診斷糖尿病患者，近3個月單純口服二甲雙胍降糖治療，血糖仍控制不佳，糖化血紅蛋白7.0%～10%。

排除標準：有嚴重心腦血管疾病、慢性肝臟疾病、嚴重腎臟疾病、糖尿病急性并發癥（如糖尿病酮癥酸中毒等）、應激狀態、近期使用大劑量糖皮質激素治療、其他內分泌代謝疾病患者。

方法：在嚴格控制飲食、降壓、調脂等綜合治療的基礎上，兩組均予二甲雙胍500 mg，3次/d治療。另外，試驗組給予西格列汀口服，100mg/次，1次/d；對照組給予阿卡波糖口服，50mg/次，3次/d，連續觀察24周。

觀察指標：觀察并比較兩組治療前后舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、BMI、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2BG）、糖化血紅蛋白（HhA）總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白一膽固醇（LDL-C）、CIMT、Hcy、C反應蛋白（CRP）水平，觀察并記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

統計學方法：采用SPSS 17.0統計軟件對所有數據進行處理，計量資料采用（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對f檢驗，組間比較采用獨立樣本f檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

兩組治療前后臨床及生化指標的比較：治療前兩組基礎資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療后兩組FBG、HbAlo、P2BG、TC、TG、HDL、LDL與治療前比較有所改善，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后試驗組FBG、HbAlo、P2BG、TC、LDL、BMI水平較均較對照組下降明顯，組間比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

兩組治療前后血壓、CIMT、Hcy及CRP水平比較：治療前后兩組SBP、DBP組內及組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后試驗組CIMT、Hcy及CRP水平與治療前比較下降，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組CIMT、Hcy及CRP水平組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

不良反應：對照組1例因腹脹退出研究。治療期間兩組均無低血糖發生。討論

糖尿病患者CVD風險比非糖尿病患者高2～6倍，占糖尿病相關死亡率的近50%。大量數據表明，高血糖和胰島素抵抗激活了多種機制，引發動脈壁的結構和功能改變，這可能會加速血管老化和增加2型糖尿病患者的心血管風險。通過超聲測量頸動脈內膜增厚已被證明是CVD的獨立危險因素。以往對2型糖尿病患者的研究顯示，在治療高血糖和高血壓等心血管危險因素后，頸動脈病變的進展延緩，并且CIMT的變化與HbA1的變化有關。因此降糖的同時兼顧心血管效應至關重要。

葡萄糖可能通過各種機制引起血管壁結構和功能的改變，高血糖情況下機體抗氧化防御能力下降，同時一氧化氮（NO）合成下降觸發內皮功能障礙，增加自由基水平，加重氧化應激。血糖波動可能通過觸發氧化應激和全身炎癥并增強單核細胞與內皮細胞的黏附而進一步影響動脈壁動態平衡。炎性因子導致血管內皮損傷，特別是血管黏附分子在血管內皮局部聚集對于AS的進展十分重要。CRP是預測心血管疾病危險的炎性細胞因子之一，與動脈粥樣硬化的嚴重程度密切相關，參與了粥樣斑塊形成的發生、發展、不穩定性及破裂的各個階段，是動脈粥樣硬化炎性活動的反應指標。Hcy是甲硫氨酸中間代謝產物之一，是一種反應血管損傷性的氨基酸，高Hcy血癥是心血管疾病的獨立危險因素。Hcy可以損傷血管內皮細胞的附著性，引發炎性反應及糖脂、蛋白質紊亂，促進細胞凋亡，是影響動脈粥樣硬化類血管疾病的重要因素之一。大量研究顯示，Hcy、CRP水平與CIMT及多種心血管危險因素呈顯著相關。本研究發現，西格列汀組治療后較治療前Hcy、CRP水平明顯下降，且差異有統計學意義，與上述觀點相符。

西格列汀是一類新型降糖藥物，是通過抑制腸促胰素激素，提高胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽的失活來改善血糖控制的DPP-4抑制劑。研究證實，西格列汀除降糖作用外，還可能通過抑制血管內皮炎癥性損傷預防動脈粥樣硬化的發生，改善細胞因子及炎性介質對細胞毒性作用及葡萄糖對內皮細胞損傷。Fadini等人發現，西格列汀治療能增加血漿中基質衍生因子-1a（SDF-1a）和循環內皮祖細胞的水平，同時還降低2型糖尿病患者血漿單核細胞趨化蛋白-1（一種炎性趨化因子）的水平。能有效改善患者的血清Hcy、CRP水平，減輕動脈粥樣硬化程度。本研究證實，西格列汀治療后FBG、HbA、P2BG、TC、LDL-C、CRP、Hcy、CIMT均低于治療前，提示西格列汀不僅降糖作用良好，而且可能通過影響蛋白質的代謝降低血清Hcy水平，抑制炎性反應，有助于降低CIMT，對2型糖尿病患者起到血管保護作用，能延緩糖尿病血管并發癥的發生，降低心腦血管事件發生率。但本研究觀察時間短、病例數量少，其更具體的機制仍需更大樣本、更長時間的研究證實。