生脈地黃湯治療糖尿病腎病的療效及對血清胱抑素C水平的影響

梁恒粉，唐正穎，王 勝

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病的一種常見的慢性微血管病變性并發癥，是2型糖尿病患者的一種主要病死原因。糖尿病患者如未能及時有效控制血糖水平，有20%～40%的2型糖尿病患者于確診后10～15年進展至臨床腎病， 20年可進展至終末期腎病[1-3]。因此糖尿病患者及時有效地控制血糖至關重要。而早中期的DN通過規范治療可使病情得到一定程度的控制，延緩病情演進。但目前臨床對于早中期DN尚缺乏特效療法，通常采取對癥治療、合理運動、低蛋白膳食、抗氧化、抗凝及應用血管緊張素轉換酶抑制藥與血管緊張素轉換酶受體拮抗劑等治療[4-6]。雖然具有一定療效但無法令人滿意。中醫中藥在治療DN方面具有悠久歷史、經驗豐富，我院以中醫理論為基礎結合臨床治療經驗，制定出生脈地黃湯治療DN。為客觀評估其療效特開展本次研究，并選擇Cys-C等新型腎功能血清標志物進行對比觀察，旨在證明生脈地黃湯的臨床療效，為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我院門診2016-01至2018-01收治的2型糖尿病患者。納入標準：(1)中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》為診斷標準；以Morgensen DN標準作為DN分期標準[7，8]。符合上述診斷標準中關于血瘀氣陰虛型早中期2型DN標準的患者；(2)簽署知情同意書的自愿入組患者；(3)入組前3個月內未參與過類似研究或有類似藥物應用史的患者。排除標準：(1)合并其他腎臟疾病、先天性腎結構異常、有腎移植手術史等的患者；(2)近3個月內有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝功能紊亂類病史的患者；(3)高濾過期腎病患者；(4)合并惡性腫瘤及肺、肝、腦等重癥疾病的患者；(5)重大手術恢復期、外傷恢復期、感染性疾病急性期的患者；(6)心腦血管事件急性期的患者；(7)藥物性尿蛋白患者；(8)對于本次研究涉及藥物有過敏史的患者。本研究經醫院倫理委員會通過。

1.2 分組 符合上述標準共入選102例2型糖尿病DN患者作為研究對象。隨機分為對照組與觀察組，每組51例。對照組年齡56～76歲，病程8～19年；觀察組年齡55～78歲，2型糖尿病病程8～20年；兩組患者的一般資料差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

項目對照組觀察組t/χ2P男/女34/1732/190.1720.679年齡(歲)68.27±8.1268.82±8.230.3400.735T2DM病程(年)13.89±4.6914.06±4.780.1810.857合并癥(n) 高血壓41420.0650.799 高脂血癥34350.0450.832 冠心病28270.0390.843視網膜病變39380.0530.818周圍神經病變17180.0430.835

1.3 方法 對照組采取常規治療：(1)日常生活干預，健康行為宣教，低脂、無糖、低鹽飲食及限制蛋白的攝入，適度運動；(2)控制血糖水平，給予二甲雙胍(天津太平洋制藥公司生產，國藥準字 H12020797)，初始劑量0.25 g，2～3次/d，視血糖控制情況可適當增加用量至2 g/d，將空腹血糖控制在7.20 mmol/L以下、糖化血紅蛋白控制在7%以下；(3)控制血壓，給予厄貝沙坦片(揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司生產，國藥準字H20100164)口服，150 mg/d，控制標準：24 h尿蛋白定量>1 g、血壓<125/75 mmHg，24 h尿蛋白定量<1 g、血壓<130/80 mmHg；(4)控制血脂水平，給予阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業股份有限公司生產，國藥準字H19990258)，10 mg/d。3個月為1個療程。

觀察組在對照組治療基礎上同時給予自擬生脈地黃湯，方劑組成：太子參30 g，熟地、山藥、丹參各24 g，麥冬、山萸肉、云苓、沙苑子、菟絲子各15 g，牡丹皮、桃仁各12 g，五味子10 g；加減：伴多汗者加生黃芪60 g，當歸10 g，便秘者加火麻仁15 g，熟大黃10 g，水腫重者加地龍15 g，防己12 g，形寒肢冷重者加肉桂與洋火葉各10 g，干姜6 g。藥物以500 ml左右涼水浸泡約20 min后，以大火煮沸轉文火煎至約300 ml，取湯汁，共煎2瀝，分早晚2次溫服，每日1劑，3個月為1個療程。

1.4 觀察指標 1個療程后評估兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前、后腎功能指標：血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，U-β2MG)、24 h尿蛋白總量，血糖指標：空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)，血清標志物：胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、視黃醇結合蛋白(retinol binding protein，RBP)表達水平的變化情況。SCr、BUN使用專用試劑盒與酶標分析儀檢測；U-β2MG、24 h尿蛋白總量采用東芝TBA-120FR型全自動生化分析儀，以免疫透射比濁法檢測；FBG、2 hPG、HbA1c以免疫酶聯吸附法(ELISA)檢測；Cys-C、RBP以膠乳增強免疫比濁法檢測，Hcy以酶循環法檢測；試劑盒均購自北京索萊寶科技有限公司。

臨床療效參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》評估[9]。(1)顯效：臨床主要癥狀與體征緩解50%及以上，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量減少幅度達50%及以上或達到正常范圍；(2)有效：臨床主要癥狀與體征緩解30%～49%，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量減少幅度達30%～49%；(3)無效：未達上述標準或較治療前加重為。總有效率為顯效與有效之和。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率為92.16%，對照組臨床總有效率為72.55%；觀察組整體療效水平與總有效率均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組DN患者臨床療效對比 (n；%)

2.2 血糖水平 治療前兩組患者各項血糖指標差異均無統計學意義；治療后兩組血糖指標：FBG、2 hPG、HbA1c組內對比均有統計學意義(P<0.05)，并且觀察組均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

指標對照組觀察組tPFBG(mmol/L) 治療前9.54±2.019.61±2.060.1740.862 治療后8.16±1.877.23±1.652.6630.0092 hPG(mmol/L) 治療前14.72±4.1214.91±4.210.2300.818 治療后10.78±3.568.96±3.172.7270.008HbA1c(%) 治療前9.13±1.969.48±2.040.8840.379 治療后7.96±1.377.01±1.083.8890.000

2.3 腎功能指標 治療前兩組患者各項腎功能指標均無統計學差異，治療后，兩組患者腎功能指標：SCr、BUN、U-β2MG、24 h尿蛋白總量組內對比均有統計學差異(P<0.05)，并且觀察組均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

指標對照組觀察組tPSCr(μmol/L) 治療前97.81±12.3798.07±12.520.1050.916 治療后88.16±11.6372.71±10.477.0510.000BUN(mmol/L) 治療前7.08±1.127.15±1.260.2970.767 治療后6.62±1.036.13±0.982.4610.016U-β2MG(μg/L) 治療前2165.81±134.212166.32±135.430.0190.985 治療后1868.29±112.531624.63±106.7211.2200.00024 h尿蛋白總量(g/24 h) 治療前0.35±0.110.37±0.120.8770.382 治療后0.27±0.080.19±0.056.0560.000

2.4 血清標志物 治療前兩組患者各項血清標志物均無統計學差異；治療后，兩組患者血清標志物：Cys-C、RBP、Hcy組內對比均有統計學差異，并且觀察組均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表5)。

指標對照組觀察組tPCys-C(mg/L) 治療前2.01±0.682.15±0.711.0170.312 治療后1.59±0.440.97±0.367.7880.000Hcy(μmol/L) 治療前19.31±3.6520.12±4.031.0640.290 治療后14.89±2.7411.78±2.356.1530.000RBP(mg/L) 治療前152.78±13.86153.21±14.130.1550.877 治療后78.57±10.7956.92±9.8110.6020.000

3 討 論

DN是一種以進行性腎功能損傷、尿蛋白等主要癥狀的腎臟病變。患者多伴有高血壓、水腫、脂代謝異常等癥狀，終末期可發生腎功能衰竭。持續性尿蛋白為DN最為顯著的一項臨床癥狀，但疾病早中期時尿蛋白僅見微量表現，并且臨床表現較為隱匿；因此，盡早診斷、盡早治療對于控制DN病情、延緩病情演進、提高患者生活質量具有重要意義。BUN、Scr及尿蛋白定量等檢查是DN的常規診查手段，具有較高的準確性，但其在DN早期敏感度較低。Cys-C是近年來被廣泛認可的反映腎小球濾過率的一項敏感度、特異度較高的內源性血清標志物。Cys-C廣泛的分布于人體的各種體液當中，可經腎小球自由濾過，于近曲小管處被重吸收、降解，腎功能損傷早期Cys-C即可見升高表達。腎臟為清除循環系統中Cys-C的唯一器官，不受患者性別、年齡、炎性反應、肌肉比、飲食等非腎源性因素的干擾。因此Cys-C可作為腎小球濾過功能的一項檢查標志物。Hcy為蛋氨酸脫甲基合成的中間代謝物，可通過抑制腺苷酸的水平、誘發內質網的應激反應、加強氧化反應等相關生物活動，最終導致腎功能損傷、形成腎小球硬化。健康人的RBP水平常通常穩定于25～70 mg/L范圍內，當腎臟近曲小管發生損傷時，腎小球的濾過率減低，導致血中RBP積存，而出現RBP高表達。因此，RBP的濃度能夠反映出腎臟近曲小管損傷的一項標志物。本研究在常規腎功能指標的基礎上增加了對上述各項新型標志物的檢測對比，以便更加全面、更加準確的評估生脈地黃湯的應用效果。

目前，臨床上對于DN的治療尚無特效治療方法，多通過控制血糖水平、調節血脂、降低血壓、控制蛋白尿等方法進行治療，但其臨床療效難以令人滿意。中醫中藥具有悠久歷史，現代醫學認為中醫中藥靶點較多，能夠從多環節、多節點控制DN進展，提高患者整體健康水平，起到標本同治的治療目的[10]。中醫理論將DN歸入“水腫、腎勞、關格”等范疇[11]。認為本病以氣陰兩虛、燥熱內熾、瘀血壅塞、濁毒停滯為基礎，而使腎之固攝失力，以致蛋白等諸多精微外泄。因此治療應以化瘀通絡、滋陰補氣、潤燥解毒、養腎固中為主。本研究以中醫理論為基礎，結合多年臨床治療經驗自擬生脈地黃湯應用于本病的臨床治療，得到較好療效。本方以太子參、熟地為君藥，以丹參、山萸肉為臣藥，以麥冬、五味子、山藥、牡丹皮、云苓、桃仁為佐藥，以菟絲子、沙苑子為使藥。現代藥理學研究發現，太子參味甘微苦，性平，歸肺、脾經，主治食少消渴癥(糖尿病)、盜汗、脾虛胃陰虛所致的倦怠少食等癥；太子參可增強人體的免疫功能，具有改善心功能，增加糖耐量，平穩血糖之功效[12]；熟地具有降低血糖、降壓、抗炎、抗腫瘤、調節免疫等多種功效[13]；山藥具有調節機體免疫功能、延緩衰老、降血糖、提高機體耐缺氧能力[14]。

本研究發現，觀察組臨床總有效率達92.16%，對照組的臨床總有效率則僅為72.55%，觀察組臨床療效整體水平與臨床總有效率均優于對照組，提示生脈地黃湯具有提高DN臨床療效的功效。治療前兩組患者的血糖水平處于同一基線水平，治療后兩組患者血糖指標：FBG、2hPG、HbA1c均可見明確改善，但觀察組治療后FBG、2 hPG、HbA1c均優于對照組；提示生脈地黃湯具有輔助降低血糖水平的功效。治療前兩組患者腎功能指標：SCr、BUN、U-β2MG、24h尿蛋白總量處于同一基線水平，治療后兩組患者各項腎功能指標均有所好轉，而觀察組各項腎功能指標均優于對照組；說明生脈地黃湯能夠進一步改善患者的腎功能、減少尿蛋白含量。治療后兩組患者的Cys-C、RBP、Hcy均可見有效改善，觀察組各項血清指標表達水平均優于對照組，提示生脈地黃湯能夠有效降低血清中Cys-C、RBP、Hcy的表達水平，改善腎小球硬化、腎小球濾過功能，減輕腎臟近曲小管損傷程度從而全面改善腎功能。有研究表明Cys-C、Hcy、RBP表達水平與DN病情的嚴重程度具有正相關性[15]。通過上述臨床數據分析，我們認為常規治療對于改善DN患者的血糖水平、腎功能及血清標志物水平具有一定療效，但治療后觀察組各項指標均優于對照組，說明生脈地黃湯能夠進一步降低患者的血糖水平，改善患者的腎功能，降低Cys-C等血清標志物的表達水平。對于改善患者生活質量、延緩病情進展具有積極作用。

綜上所述，生脈地黃湯治療DN療效理想，可改善患者腎功能、降低血糖水平，并可有效降低患者血清Cys-C等標志物的表達水平，對于延緩患者病情進展具有明確功效。但本研究所涉及的病例數較少，下一步將擴大樣本量進行更深入地研究。