符合Amsterdam標準的結腸腫瘤患者異時結直腸腫瘤發病風險研究

周欣 楊柳 張曉梅 李東正 朱明 周建農 陳森清

Lynch綜合征是錯配修復蛋白相關基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳性臨床綜合征，突變攜帶者易于罹患結直腸癌和其他器官的相關惡性腫瘤，初次結直腸癌治愈后易于發生異時結直腸癌，因此，突變攜帶者罹患結腸癌后推薦施行預防性全結腸切除治療以降低異時結直腸癌的發病風險［1-2］。Amsterdam標準是20世紀90年代依據腫瘤家族遺傳特征與臨床特征設立的篩檢Lynch綜合征的國際共識［3-4］。研究表明，符合Amsterdam標準的家系其遺傳背景具有較大的異質性，包括錯配修復缺陷和錯配修復完好的兩大類患者，前者屬于Lynch綜合征，后者現歸類為家族性結直腸癌X綜合征［5］。臨床研究表明，符合Amsterdam標準的結腸癌患者結腸部分切除后具有相當高的異時結直腸癌和異時結直腸高危腺瘤的風險，故推薦全結腸切除作為手術選擇之一［6］。

我國符合Amsterdam標準的患者易于發生異時結直腸癌報道不少［7］，但具體的發病風險尚報道不多，對此類患者的首選手術治療方案也尚未形成專家共識。本文以南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院診斷登記的符合Amsterdam標準的家系患者作為研究樣本，探討了結腸腫瘤切除后異時結直腸癌和需要手術切除的高危結直腸腺瘤的發病風險及對生存的影響，為此類患者的手術方式選擇提供臨床證據。

資料與方法

一、臨床資料

從南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院登記的遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征家系中篩選出因結腸癌或結腸腺瘤并行結腸切除治療的患者，排除Ⅳ期患者，排除全結腸直腸切除患者。遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征診斷標準包括Amsterdam標準Ⅰ和Ⅱ［3-4］。

Amsterdam標準Ⅰ：（1）家族中至少有3名以上成員患有經病理證實的結直腸癌，且其中1人是另外2人的一級親屬；（2）至少有連續兩代人發生結直腸癌；（3）至少有1名癌癥患者發病年齡小于50歲；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

Amsterdam標準Ⅱ：（1）家族中至少有3名以上成員患有經病理證實的遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征相關惡性腫瘤（包括結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統癌、腎盂輸尿管癌），且其中1人是另外2人的一級親屬；（2）至少有連續兩代人發生癌癥；（3）至少有1名癌癥患者發病年齡小于50歲；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

二、數據采集

采集患者的年齡、性別、既往腫瘤史、家族史、基因檢測結果、腫瘤臨床病理特征、腫瘤微衛星不穩定狀態、手術方法和隨訪結果。異時腫瘤定義為2個或2個以上原發性結直腸癌或高危腺瘤間隔6個月以上獲得診斷，高危腺瘤定義為不適合內鏡下摘除的需要腹部手術切除的腺瘤。腫瘤病理TNM分期采用AJCC第7版方法。結腸脾曲近側結腸（包括結腸脾曲）定義為右側結腸。結腸次全切除回腸乙狀結腸吻合和結腸全切除回腸直腸吻合均歸類于結腸全切除治療。

三、隨訪

所有患者均接受術后隨訪，隨訪方法包括門診定期復診、南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院病案隨訪辦公室信訪、或電話隨訪。

四、統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。生存隨訪時間起始自手術日，終止于死亡時間或截尾于2017年6月30日。異時結直腸腫瘤隨訪期起始自手術日，終止于異時結直腸腫瘤診斷時間或死亡時間或截尾于2017年6月30日。生存率和異時結直腸腫瘤發病率采用Kaplan-Meier方法估算，組間差異采用log-rank檢驗比較分析。患者和腫瘤的臨床病理特征與異時結直腸腫瘤發病風險的相關關系采用Cox回歸分析法進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入研究患者的具體情況

共有20個家系34例患者納入本研究，符合Amsterdam標準Ⅰ的家系有16個，符合Amsterdam標準Ⅱ的家系有1個，同時符合Amsterdam標準Ⅰ和Ⅱ的家系有3個。有2個家系7位患者經基因檢測證實有MLH1基因種系突變，其余18個家系未進行錯配修復蛋白基因突變檢測。無基因突變信息的18個家系中有11個家系先證者腫瘤微衛星高度不穩定，有2個家系先證者腫瘤微衛星穩定，有5個家系先證者腫瘤未行微衛星不穩定檢測，也未行腫瘤錯配修復蛋白免疫組化檢測。34例患者，女性12例，男性22例，中位年齡45歲（30～81歲）。有3例患者既往有異時直腸癌病史，于南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院行直腸癌前切除治療；有12例患者既往有異時結腸癌病史，于外院行結腸部分切除治療。

有6例患者接受了全結腸切除，其中2例患者為同時雙原發結腸癌。28例患者接受了結腸部分切除術，其中1例患肝曲和橫結腸同時雙原發癌，1例患升結腸和直腸同時雙原發癌。術后腫瘤依照AJCC病理分期，多原發癌依照分期較高的腫瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例分別有2例、4例、22例、和6例。全組患者術后堅持每1～2年行腸鏡篩查的僅10例（29.4%）。

二、異時結直腸腫瘤風險

本研究將異時結直腸癌和需要腹腔手術的腺瘤一并納入異時高危結直腸腫瘤風險評估。6例接受全結腸切除治療的患者，中位隨訪122個月（95～160個月），沒有發生異時結直腸腫瘤。28例接受結腸部分切除治療的患者，中位隨訪82個月（7～245個月），共有11例患者發生異時結直腸腫瘤，其中，10例（35.7%）發生異時結直腸癌，1例（3.5%）發生異時結腸腺瘤伴高級別上皮內瘤變。結腸部分切除組每1 000人/年異時結直腸腫瘤發病率為61.9%，與結腸全切除組比較差異具有統計學意義（P=0.047）。結腸部分切除組5年和10年累計異時結直腸腫瘤發病率分別為24.1%和48.2%。

三、異時結直腸腫瘤的臨床病理特征與手術治療

如表1所示，11例發生異時結直腸腫瘤的患者中有2例（18%）發生了異時直腸癌，其中，1例同時合并有結腸癌；10例（91%）患者發生了異時結腸腫瘤，9例發生了異時結腸癌，其中，1例為雙原發結腸癌，1例患者發生高危結腸腺瘤，伴高級別上皮內瘤變（Tis）。所有發生異時結直腸腫瘤的患者均接受了第二次腹部結直腸手術，其中，5例（45%）接受了全結腸或全大腸切除。術后異時腫瘤依照AJCC病理分期，多原發癌依照分期較高的腫瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期病例分別有1例、4例、3例、2例、和1例。

四、患者生存狀況

全組患者生存中位隨訪104個月（11～245個月），共有4位患者死亡。1例患者術后7年因結腸癌復發死亡；1例患者術后8年發生異時結腸癌（T1N0M0），術后17.5年因膽囊癌去世；1例患者術后8年發生異時雙原發結腸癌（T3N1M0），術后9.5年因心臟病去世；1例患者術后6.5年因肺病去世。全組總體5年和10年生存率分別為100%和85.6%。結腸部分切除組與結腸全切除組總體生存率差異無統計學意義（P=0.306）；發生異時結直腸腫瘤的患者與沒有發生異時結直腸腫瘤的患者相比總體生存率差異無統計學意義（P=0.901）。

表1 發生異時結直腸腫瘤患者的臨床病理特征

五、結腸腫瘤相關的臨床病理因素與異時結直腸腫瘤發病風險的相關關系

結腸部分切除患者異時結直腸腫瘤發病影響因素對結腸部分切除組的患者用Cox回歸分析法分析結腸腫瘤相關的臨床病理因素與異時結直腸腫瘤發病風險的相關關系，結果如表2所示。患者的年齡（95%CI：0.162～10.565；P=0.801）、性別（95%CI：0.125～3.607；P=0.641）、既往結直腸腫瘤切除史（95%CI：0.171～5.780；P=0.996）、腫瘤的部位（95%CI：0.185～2.997；P=0.679）、分 化 程 度（95%CI：0.328～6.632；P=0.613）、AJCC 分期（95%CI：0.087～6.083；P=0.76）與異時結直腸腫瘤的發病風險均無顯著相關關系。

六、結腸全切除后功能狀況

結腸全切除或次全切除的患者術后排糞次數增多，3～6次/日，患者對腸功能均基本滿意。

討 論

符合Amsterdam標準的家系遺傳背景具有異質性已經為研究所證實，近60%的符合Amsterdam標準Ⅰ的家系具有基因錯配修復缺陷，可歸入Lynch綜合征，近40%的家系無錯配修復缺陷，其結直腸癌易感性遺傳背景不明，目前暫被歸入家族性結直腸癌X綜合征［5］，部分可能屬于衰減型家族性遺傳性息肉病。臨床上依據腫瘤家族史很容易篩選出符合Amsterdam標準的家系，但是在手術治療前取得基因確診卻并不容易。首要的原因在于基因檢測的費用昂貴；其次基因檢測需要時間；另外，家系成員因擔憂社會歧視拒絕基因檢測也很普遍。綜合上述原因，本組20個家系僅2個家系接受了基因檢測獲得Lynch綜合征的基因診斷。本研究的資料顯示臨床上經常需要在缺乏明確的基因診斷的狀況下治療符合Amsterdam標準的家系成員。

我國符合Amsterdam臨床標準的患者發生異時結直腸癌的報道不少。劉善潤等［8］報道了15個符合Amsterdam臨床標準和13個符合日本遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征臨床標準的家系癌癥成員126例，25例（20%）患者在初次結直腸癌手術后10年內因異時結直腸癌行手術治療。蔡三軍等［9］報道24個符合Amsterdam臨床標準家系結直腸癌患者90例，15個符合日本遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征臨床標準的家系結直腸癌患者33例，兩組同時或異時多原發結直腸癌發生率分別為25.6%和18.2%。上述兩項大樣本的臨床研究前者樣本群體包含了符合日本標準的家系成員，后者將同時多原發癌與異時多原發癌均歸于多原發癌一并報道，而且初次腫瘤包括了直腸癌；所以符合Amsterdam臨床標準的結腸腫瘤患者結腸切除術后異時結直腸癌或腺瘤發病風險的可參考文獻尚不多。

表2 結腸腫瘤臨床病理特征與異時結直腸腫瘤發病風險的Cox回歸分析結果

本研究的結果顯示我國符合Amsterdam標準的結腸腫瘤患者結腸部分切除后發生異時結直腸癌的風險相當高，結腸全切除可以降低異時結直腸腫瘤的風險。28例符合Amsterdam臨床標準的結腸腫瘤患者結腸部分切除術后中位隨訪82個月，10例（35.7%）發生了異時結直腸癌，1例（3.5%）發生異時結腸腺瘤伴高級別上皮內瘤；5年和10年累計異時高危結直腸腫瘤發病率分別高達24.1%和48.2%；6例接受結腸全切除或次全切除的患者中位隨訪122個月，沒有發生高危異時結直腸腫瘤（P=0.047）。Kalady等［6］報道296例符合Amsterdam標準的結腸癌患者，中位隨訪104個月，253例（85%）行結腸部分切除的患者異時結直腸癌的發病率達25%，高危腺瘤發病率達22%，43例行結腸全切除或次全切除的患者異時結直腸癌發病率僅8%，高危腺瘤11%。Cirillo等［10］報道了47例符合Amsterdam標準的結腸癌患者，術后中位隨訪9年，36例行結腸部分切除的患者中11例（30.6%）發生了異時結直腸癌，11例行結腸廣泛切除的患者中2例（18.2%）發生異時結直腸癌。我們報道的結腸部分切除術后異時結直腸癌發病風險和Cirillo等報道的風險接近，較Kalady等［6］報道的風險更高，原因可能在于本研究的樣本較小，也可能與本研究的患者進行規范的腸鏡篩查比例較低（29.4%）有關。Kalady等［6］的研究群體中高危腺瘤的發病率達22%，內鏡隨訪中位間隔期25個月。可以推測，高危腺瘤如果沒有及時內鏡治療，相當部分的腺瘤可能會進展至腺癌。Kalady等［6］和Cirillo等［10］的研究均發現結腸廣泛切除術后仍然有可能發生異時結直腸癌或高危腺瘤，本研究中結腸次全切除組未發現異時結直腸癌或高危腺瘤，可能與本研究中結腸廣泛切除的患者例數少有關。但本研究與Kalady和Cirillo等的研究結果均提示結腸廣泛切除可以降低異時結直腸腫瘤的風險。

本研究發現患者的年齡、性別、既往結直腸腫瘤切除史、腫瘤的部位、分化程度、AJCC分期與異時結直腸腫瘤的發病風險均無顯著相關關系。所以本研究不能參考上述臨床病理因素來預估術后異時結直腸癌或腺瘤的風險。本研究結果也顯示發生異時結直腸腫瘤的患者中有91%發生了結腸腫瘤，18%發生了異時直腸腫瘤，提示結腸部分切除的患者異時結直腸腫瘤發生的部位主要在結腸，如果行全結腸切除可以預防異時結腸腫瘤的發生。

預防異時高危結直腸腫瘤的目的包括減少腹部手術的風險和結直腸癌導致的死亡風險。本研究結果顯示結腸部分切除組與結腸全切除組總體生存率差異無顯著統計學意義（P=0.306）；發生異時結直腸腫瘤的患者與沒有發生異時結直腸腫瘤的患者相比總體生存率也差異無顯著統計學意義（P=0.901）。異時結直腸癌的發生沒有導致顯著的生存時間縮短，其原因可能在于本組病例結直腸癌根治術后治愈率高，總體5年和10年生存率分別達到100%和85.6%，4例死亡的患者中僅1例因結直腸癌死亡，到本研究隨訪截止，尚未有患者因異時結直腸癌死亡，但有1例異時結直腸癌病例確診時已是晚期。因此本研究謹慎地認為異時結直腸癌如果在可治愈的病期得到有效的治療，死亡風險可能較小。

在考慮全結腸切除或次全結腸切除治療時，不得不考慮的問題是術后結直腸功能問題。本組患者中結腸全切除或次全切除患者排糞次數均增多，3～6次/日，但6例患者對術后腸功能基本滿意。You等［11］比較201例結腸次全切除或全切除患者和321例結腸部分切除患者的腸功能，發現結腸全切除和次全切除患者較部分切除患者每日平均排糞次數增多（5 vs 4 vs 2），近30%的患者會感到社交和娛樂活動受到限制，40%的患者感到旅行受到限制，但總體生活質量評分三組患者差異無統計學意義。Haanstra等［12］比較了51例結腸部分切除和53例結腸次全切除的Lynch綜合征患者的腸功能和生活質量，得到了相似的結果。

綜上所述，本研究認為符合Amsterdam標準的結腸腫瘤患者結腸部分切除后發生異時結直腸腫瘤的風險和再次腹部手術的風險相當大，手術方式應該優先考慮結腸次全切除或全切除以降低異時結直腸腫瘤和腹腔手術的風險，也要告知術后排糞頻次增多，但總體生活質量與局部切除相似。結腸部分切除后，如果能夠密切進行腸鏡隨訪，早期發現早期治療異時結直腸癌，不顯著增加死亡風險。