二甲雙胍聯合胰島素泵治療妊娠期糖尿病及對血清YKL-40、Irisin水平的影響*

宋鴻碧，徐飏，曹婷，王穎，楊曉武

（貴州省人民醫院 產科，貴州 貴陽 550002）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指孕前無糖尿病，在妊娠過程中發生糖耐量異常的合并性疾病，容易導致胎兒胰島細胞或神經發育受損[1]。GDM首選療法為飲食運動療法，療效不佳者應給予藥物治療[2]。胰島素是治療GDM的首選藥物，近年來，口服降糖藥二甲雙胍逐漸用于GDM治療中。二甲雙胍對胎兒影響小、無致畸作用、安全、有效[3]，76.6%的GDM患者患者會選擇接受二甲雙胍治療[4]，然而，單獨的口服降糖藥控制血糖，效果不顯著。據報道[5-6]，二甲雙胍與胰島素聯用能更高效地控制血糖，促進新生兒神經系統發育，改善妊娠結局。胰島素常規給藥方式為皮下注射，但胰島素泵皮下注射起效更快、控制血糖效果更為平穩，因此，本研究擬采用二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射治療GDM，以提高療效。炎癥因子如人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）[7]、腫瘤壞死因子α等促進GDM炎癥反應，介導胰島素抵抗，鳶尾素（Irisin）能夠通過促胰島β細胞增殖激素Betatrophin的表達來調節胰島β細胞的功能[8]，二者均與糖尿病進展相關。本研究觀察二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射對GDM患者血清YKL-40及Irisin水平的影響，為兩者聯用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年1月貴州省人民醫院收治的140例GDM患者。年齡24～31歲，平均（27.6±1.0）歲；發病孕周22～29周，平均（25.4±1.1）周。依照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組70例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究獲貴州省人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準:①符合《婦產科學》（第8版）[9]中GDM診斷標準；②所有患者經飲食運動控制血糖均難以達標；③單胎妊娠；④所有患者均自愿參與本研究，并簽署之情同意書。排除標準：①肝腎功能不全者；②藥物過敏者；③白細胞減少者；④合并高血壓；⑤合并肝、心、肺部疾病者；⑥未進行正規孕檢和產檢。

表1 兩組患者基本資料比較（n =70，±s）

表1 兩組患者基本資料比較（n =70，±s）

組別 年齡/歲 發病孕周 血糖/（mmol/L） 孕次 BMI/（kg/m2）觀察組 27.7±1.1 25.3±1.1 7.3±1.3 1.07±0.53 21.1±1.9對照組 27.5±0.9 25.6±1.2 7.6±1.5 1.04±0.64 21.0±1.8 t組 1.177 1.542 1.164 0.302 0.122 P組 0.241 0.125 0.247 0.763 0.903

1.2 方法

1.2.1 治療方案 兩組患者服藥時間在妊娠（27.1±0.36）周。觀察組采用二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射治療：依據患者病情計算每日胰島素總量，然后將相應劑量的胰島素（門冬胰島素30注射液，批號：CVG0330，規格：100 u/ml，諾和諾德制藥有限公司）裝入韓國丹納胰島素泵中，針頭埋入皮下，固定，確保胰島素能夠順利輸出；同時晚餐之后口服二甲雙胍緩釋片（批號：140312，規格：0.5 g，成都恒瑞制藥有限公司）1次，1片/次。對照組采用二甲雙胍聯合胰島素皮下注射治療：餐前5 min皮下注射胰島素4～6 u，過程中嚴密監測血糖水平，每3天調整1次用量，每次增加或減少2～4 u，每天總量變化不得超過6 u；同時晚餐之后口服二甲雙胍緩釋片1次，1片/次，共0.5 g。兩組患者均治療12周。所有孕婦服藥期間均進行飲食控制和運動指導：少食多餐，每日進食為5或6餐，多食用高纖維食物，盡量減少淀粉類、高脂肪、高蛋白食物的攝入，不食用生冷、堅硬、辛辣刺激性食物；每日晚餐后1 h開始運動，每次45 min，每周3～4次，運動方式為上下樓梯、做操、散步或慢跑，以微微出汗、睡眠及食欲良好、略微疲乏、不引起宮縮最為適宜。

1.2.2 觀察指標 ①療效評估：治療結束后參照文獻[10]療效評估標準評估治療效果，分為顯效：癥狀顯著減輕，空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）降低至7.0 mmol/L以下或降低30%以上；有效：癥狀減輕，FBG降低至8.5 mmol/L以下或降低10%～30%以上；無效：癥狀無減輕，FBG無改變或下降低于10%。計算總有效率=顯效率+有效率。②血糖相關指標：記錄患者血糖達標時間和胰島素用量，治療前后測定血清糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin lc, HbAlc）、FPG、 餐 后 2 h血 糖（postprandial 2 hour plasma glucose, 2 h PG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（1ow density lipoprotein cholesterol,LDL-C）和三酰甘油（triaeylglyeerol, TG）水平，其中，FPG采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），其余項采用貝格曼LX-20全自動生化儀測定。③血清YKL-40、Irisin水平：治療前后測定血清YKL-40、Irisin水平，兩者均采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定，YKL-40試劑盒購自（美國）Biotek公司，Irisin試劑盒購自（美國）Phoenix Pharmaceutical，Inc公司，具體參照說明書操作步驟進行。④記錄母嬰結局。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組治療效果顯效40例，有效27例，無效3例；對照組治療效果顯效28例，有效30例，無效12例。觀察組治療總有效率與對照組比較，差異有統計學意義（χ2=6.048，P =0.014），觀察組95.7%（67/70）高于對照組82.9%（58/70）。

2.2 兩組患者血糖相關指標比較

觀察組血糖達標時間為（7.2±2.1）d，胰島素用量為（10.5±3.6）u/d；對照組血糖達標時間為（11.7±2.7）d，胰島素用量為（30.1±3.3）u/d。組間比較差異均有統計學意義（t=11.007和33.578，均P=0.000）。

兩組患者治療前血清TC、TG、LDL-C、FPG、2 h FPG和HbAlc差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后差異有統計學意義（P＜0.05）,均降低；觀察組治療后各指標與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表2、3。

2.3 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較

兩組患者治療前血清YKL-40水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療前血清Irisin水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組YKL-40水平降低，Irisin水平升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后血清YKL-40、Irisin水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組母嬰結局比較

觀察組和對照組產婦妊娠結局異常率分別為2.9%和14.3%，差異有統計學意義（P＜0.05）。新生兒異常結局發生率分別為8.6%和22.9%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表2 兩組患者血糖相關指標比較（n =70，mmol/L，±s）

表2 兩組患者血糖相關指標比較（n =70，mmol/L，±s）

TC TG LDL-C治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 6.6±0.9 4.5±0.8 14.591 0.000 3.7±1.8 1.5±0.6 9.701 0.000 3.8±1.3 2.2±0.7 9.067 0.000對照組 6.6±1.0 5.1±0.9 9.328 0.000 3.7±1.9 1.9±0.8 7.305 0.000 3.7±1.5 2.6±1.0 5.105 0.000 t值 0.000 4.169 0.000 3.347 0.422 2.742 P值 1.000 0.000 1.000 0.001 0.674 0.007組別

表3 兩組患者血糖相關指標比較（n =70，±s）

表3 兩組患者血糖相關指標比較（n =70，±s）

FPG/（mmol/L） 2 h FPG/（mmol/L） HbAlc/%治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 6.5±0.9 5.3±0.5 9.752 0.003 7.9±3.2 5.4±1.6 5.846 0.000 7.1±1.1 5.5±0.8 9.842 0.000對照組 6.4±1.0 6.0±0.5 2.993 0.000 7.8±3.0 6.7±1.3 2.896 0.005 7.2±1.2 6.5±0.7 4.216 0.000 t組 0.622 8.283 0.187 5.276 0.514 7.871 P組 0.535 0.000 0.852 0.000 0.608 0.000組別

表4 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較（n =70，±s）

表4 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較（n =70，±s）

Irisin/（mmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 80.5±12.1 60.1±6.3 12.511 0.000 5.8±1.8 7.6±1.3 6.783 0.000對照組 80.7±11.8 70.2±7.0 6.403 0.000 6.0±1.9 6.7±1.6 2.358 0.020 t組 0.099 8.973 0.639 3.653 P組 0.921 0.000 0.524 0.000 YKL-40/（ng/ml）組別

表5 兩組患者及新生兒并發癥比較（n =70）

3 討論

隨著人類生活水平的改善，GDM發病率逐年升高。由于GDM易導致早產、流產、妊娠期高血壓、巨大兒、胎兒畸形、胎兒生長受限等不良妊娠結局，對母嬰危害較大[11]，因此，GDM的治療尤為重要，而且，對于飲食運動治療無效的患者，應給予藥物治療。臨床研究已經證實[12]，早期胰島素治療或口服降糖藥能夠有效控制患者血糖，降低產婦和新生兒的并發癥發生率。

胰島素聯合二甲雙胍是GDM治療的有效方法，療效優于單獨的胰島素注射或口服降糖藥治療[13]，且安全性良好。MCGRATH等[5]研究認為二甲雙胍聯合胰島素注射能夠改善妊娠結局，降低產婦和新生兒并發癥；IJ?S等[6]應用二甲雙胍聯合胰島素注射治療GDM患者，新生兒的神經系統發育得到改善。然而，胰島素皮下注射的注射劑量、器械和注射方法等均會影響血糖的控制，患者低血糖的發生率較高[14]。而且，對于妊娠期婦女來說，為更好地保證產婦和胎兒的生命健康，應選擇更為安全、有效的注射方式。胰島素泵由小注射器、泵和輸液管構成，通過模擬人體胰腺功能將胰島素注射至皮下，能夠確保患者血糖整天處于平穩狀態。研究已經證實，胰島素泵具有微量、持續的特征[15]，治療效果優于胰島素皮下注射，新生兒并發癥發生率低。本研究采用二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射治療GDM患者，各項指標改善，表明二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射療效優于二甲雙胍聯合胰島素皮下注射治療，這與胰島素泵皮下注射這一給藥方式息息相關。胰島素泵皮下治療能夠持續皮下注射給藥，起效快，并能模擬人體胰腺功能，患者血糖水平更為平穩，波動少，夜間低血糖發生率降低，從而縮短血糖達標時間，降低胰島素用量，提高治療效果。另外，兩組患者母嬰結局異常發生率無差異，表明二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射并不會增加母嬰結局異常發生率，安全且有效。

胰島素抵抗是GDM發病的主要原因之一，胰島素抵抗通過減少葡萄糖的攝取和氧化，促進脂肪和蛋白質的分解，使得空腹血糖升高，因此，GDM患者的治療應改善胰島素抵抗。研究已經證實[16]，血清炎癥因子是導致胰島素抵抗的重要因素。YKL-40是一種新的炎癥標志物，在單核細胞分化/激活的巨噬細胞中起關鍵作用，是導致胰島素抵抗的炎癥標志物。目前，文獻[17]已經報道了GDM患者血清YKL-40水平高于健康妊娠期婦女。本研究觀察發現，兩組患者治療后YKL-40下降，觀察組治療后YKL-40水平低于對照組，提示胰島素聯合二甲雙胍治療能夠有效降低YKL-40水平，且胰島素泵皮下注射的改善作用更為明顯。分析認為，空腹胰島素和胰島素抵抗指數是YKL-40的獨立影響因素[18]，而胰島素治療提高了空腹胰島素水平，口服二甲雙胍增加了周圍組織對胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，故患者治療后YKL-40水平降低。而觀察組降低程度更高，與胰島素泵皮下注射的血糖平穩，療效確切有關。

胰島β細胞功能障礙是GDM發病的重要因素，Irisin是一種新的運動誘導肌肉因子，能夠改善飲食誘導的胰島素抵抗、葡萄糖耐量及胰島β細胞功能障礙，是GDM的治療的促進因子。Irisin是FNDC5在蛋白水解酶水解下產生的多肽片段，通過誘導白色脂肪棕色化、刺激解偶聯蛋白1表達來增加氧耗和能耗，從而減輕體重，促進糖尿病病情改善[19]。本研究中，兩組患者治療后Irisin水平升高，且觀察組治療后Irisin水平高于對照組，表明胰島素聯合二甲雙胍能夠有效提高GDM患者血清Irisin水平，從而改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。據報道[20]，2型糖尿病患者血清Irisin水平與2 h FPG獨立相關，提示2 h FPG水平改善的同時，Irisin水平改善，而本研究中兩組患者2 h FPG水平改善，且觀察組治療后2 h FPG水平更低，故Irisin水平更高，療效更好。

總之，二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射治療妊娠期糖尿病患者療效確切，能夠有效控制血糖、改善血糖相關指標，產婦和新生兒并發癥發生率低，并能降低血清YKL-40水平，升高Irisin水平，對于妊娠期糖尿病患者治療具有重要價值。但是，由于YKL-40、Irisin是新型GDM相關性因子，故二甲雙胍聯合胰島素泵皮下注射治療改善二者水平的分子學機制以及二者之間的相關性均有待于進一步研究。