缺氧誘導因子—1α在前列腺癌發病中的作用

葉修彬　熊禮生　吳劍

[摘要] 目的 研究探討在前列腺癌的發病機制中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的作用及其價值。 方法 選擇2010年1月～2017年12月期間在我院確診為前列腺癌患者共51例及良性前列腺增生患者51例，根據患者疾病種類將良性前列腺增生患者分為對照組（n=51）與將前列腺癌患者分為觀察組（n=51），采用免疫組化法分別測定比較兩組患者的前列腺組織的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達情況。 結果 觀察組（前列腺癌組）患者誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白表達陽性率為78.43%，對照組（前列腺增生組）患者誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白陽性率為15.69%，可見觀察組患者誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白陽性率明顯高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）；同時發現誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白與前列腺癌的與Gleason分級及TNM分期及淋巴轉移情況呈正比關系（P<0.01）。 結論 缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌患者表達強烈，并且缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的過度表達可能與疾病惡性程度正相關，提示預后不良。

[關鍵詞] 缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）；前列腺癌；前列腺增生；免疫組化

[中圖分類號] R737.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）23-0025-03

The role of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α） in the pathogenesis of prostate cancer

YE Xiubin1 XIONG Lisheng2 WU Jian1 CHEN Shuhuang1 DU Wei1 ZHANG Shuguang1

1.Department of Urinary Surgery，the Third Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330008，China；2.Department of Urinary Surgery，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006， China

[Abstract] Objective To investigate the role and value of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α） in the pathogenesis of prostate cancer. Methods A total of 51 patients diagnosed with prostate cancer and 51 patients with benign prostatic hyperplasia were selected between January 2010 and December 2017 in our hospital. Patients with benign prostatic hyperplasia were divided into control group（n=51） and patients with prostate cancer were divided into observation group（n=51） according to the type of disease. Immunohistochemistry was used to determine the expression of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α） protein in the prostate tissue of two groups. Results The positive rate of HIF-1α protein in the observation group（prostate cancer group） was 78.43%. The positive rate of HIF-1α protein in the control group （prostatic hyperplasia group） was 15.69%. The positive rate of HIF-1α protein in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）； at the same time， it was found that the expression of inducible factor-1α（HIF-1α） protein was positively correlated with Gleason grade， TNM staging and lymph node metastasis of prostate cancer （P<0.01）. Conclusion Hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α） protein is strongly expressed in the patients with prostate cancer， and the overexpression of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α） protein may be positively correlated with the degree of malignancy of the disease， suggesting a poor prognosis.

[Key words] Hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）；Prostate cancer；Prostatic hyperplasia；Immunohistochemistry

前列腺癌是我國男性常見的惡性腫瘤，是發生在前列腺上皮的惡性腫瘤。前列腺癌的病因多樣，如飲食習慣、遺傳因素等[1]。前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，但隨著病情的發展會發生壓迫現象等被發現[2]。因此，對于前列腺癌的早期檢查十分必要，除了常規檢查等，針對于前列腺發病機制，許多引起前列腺癌發生的因素也被列為前列腺癌的一種篩查方法。其中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）被認為是導致前列腺癌十分重要的因素，但致病機制十分復雜[3]。對于缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）引起前列腺癌的機制不清，但是對于它在前列腺良惡性疾病的表達的差異是對于前列腺惡性腫瘤的篩查依據。因此本文探討缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）在前列腺癌的發病中的價值及意義，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年1月～2017年12月期間在我院確診為前列腺癌患者共51例及良性前列腺增生患者51例，根據患者疾病種類不同將良性前列腺增生患者分為對照組（n=51），將前列腺癌患者分為觀察組（n=51）。對照組患者年齡53～77歲，平均（63.75±0.25）歲；觀察組患者年齡65～82歲，平均年齡（72.34±0.28）；組織病理學分型：腺癌48例，導管腺癌2例，尿路上皮癌1例。其中與Gleason分級：中分化為18例，低分化為33例及TNM分期Ⅰ～Ⅱ期為19例，Ⅲ～Ⅳ期為32例；發生淋巴轉移為39例。兩組患者的臨床資料（性別、年齡）比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：兩組患者經前列腺穿刺活檢后病理檢查為前列腺增生或前列腺癌。

1.2 方法

取兩組患者的前列腺組織進行免疫組化sp法對缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白檢測，主要步驟如下：標本經一定濃度甲醛溶液固定及乙醇脫水后切片，并常規石蠟包裹夠切片、脫蠟至水后進行抗原修復。經PBS緩沖液（生產公司：北京多寶來科技有限公司貨號：P1020規格：500 mL）沖洗3 min，共沖洗2次，將切片置于HPB中10～15 min來消除內源性過氧化酶形成的非特異性染色形成的背景帶來的干擾。再經PBS緩沖液（生產公司：北京多寶來科技有限公司貨號：P1020規格：500 mL）沖洗5 min，共沖洗2次。如此反復后，用自來水沖洗，然后復染最后固封成片。最后對免疫組化的圖像觀察涂片細胞染色情況。

1.3結果判定標準[4]

觀察免疫組化圖像染色情況，細胞棕黃色為陽性表現。陽性率分級標準為：無染色為陰性表現（-）；染色比例小于1/3為弱陽性（+）；染色比例為1/3～2/3之間為陽性（++）；顏色比例大于2/3為強陽性（+++）。總陽性=弱陽性+陽性+強陽性。

1.4統計學方法

采用Spss15.0軟件處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺組織的表達情況比較

觀察免疫組化圖像發現，觀察組（前列腺癌組）患者的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白表達陽性率明顯高于對照組（前列腺增生組）患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1、圖1。

2.2 不同前列腺癌的病理參數中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）陽性率的相關情況比較

缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌的表達情況與Gleason分級及TNM分期及淋巴轉移情況呈正相關（P<0.01）。見表2。

3 討論

前列腺癌作為我國男性高發的惡性腫瘤，主要發生在前列腺上皮組織。由于前列腺癌早期腫瘤局限，臨床癥狀不明顯常不易發現[5]。并且導前列腺癌的因素十分復雜，先認為其發生發展與缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達有密切的關系[6]。因此本文缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌的表達及價值[7]。研究中發現，觀察組（前列腺癌組）患者缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白表達陽性率為78.43%，對照組（前列腺增生組）患者缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白陽性率為15.69%，可見觀察組患者缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白陽性率明顯高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）；同時發現缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白與前列腺癌的Gleason分級及TNM分期及淋巴轉移情況呈正相關（P<0.01）。表明缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌的患者中強烈表達，并且其陽性表達率與腫瘤的惡性程度整形相關，證明其不僅能預示疾病還能預示疾病的惡性程度，在臨床診斷前列腺癌具有重要的作用及價值[8]。

缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白是一種異源蛋白二聚體，普遍存在與哺乳動物中，具有調節細胞活性，細胞生長，凋亡的作用，來維持組織細胞在缺氧環境下的正常生理活動[9]。并且缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白可在很多惡性腫瘤中都具有強烈的表達現象，因此對于腫瘤的良惡性判斷及其惡性程度缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達情況也可作為一項重要的指標來說明疾病狀況[10-11]。本研究發現，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌的前列腺組織的表達程度明顯高于前列腺增生的患者，并且缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達強度與腫瘤的惡性分化程度正相關。進一步說明，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白對于前列腺疾病類型具有明確的良惡性預警作用，在診斷前列腺腫瘤中具有重要的作用[12-13]。前列腺增生常見于中老年人，其發病與組織細胞的增殖凋亡或激素水平等因素相關，其發病機制繁多尚不明確[14-15]。而缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺增生的表達欠缺進一步說明了缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在惡性腫瘤中強烈表達的價值與作用。

綜上所述，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白在前列腺癌患者的表達陽性率明顯高于良性前列腺增生的患者，并且其表達陽性增高程度與前列腺癌的Gleason分級及TNM分期及淋巴轉移情況呈正相關。說明了缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的過表達不僅預示著腫瘤的良惡性質而且預示腫瘤惡性程度，在臨床中對于惡性腫瘤的分析鑒別具有十分重要的作用且價值意義重大，值得臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2] 韓蘇軍，張思維，陳萬青，等.中國前列腺癌發病現狀和流行趨勢分析[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（4）：330-334.

[3] 周剛，彭境羅，劉幸生，等.f/t PSA 與 PSAD 對 t PSA 灰區且直腸指檢陰性前列腺癌診斷價值的 Meta 分析[J].循證醫學，2015，15（1）：48-53.

[4] Wu D，Potluri N，Lu J，et al. Structural integration in hypoxia-inducible factors[J].Nature，2015，524（7565）：303-308.

[5] Brocato J，Chervona Y，Costa M. Molecular responses to hypoxia-inducible factor 1 alpha and beyond [J].MolPharmacol，2014，85（5）：651-657.

[6] Rohwer N，Zasada C，Kempa S，et al. The growing complexityof HIF-1 alphas role in tumorigenesis：DNA repair and beyond[J]. Oncogene，2013，32（31）：3569-3576.

[7] 韓麗華，蘇秋香，孫佩杰，等.缺氧誘導因子-1α及P53 蛋白在前列腺增生和癌變組織中的表達及對判斷預后的意義[J].沈陽醫學院學報，2013，15（4）：202-204.

[8] 李星，何朝宏，許長寶，等.核轉錄因子-κB 和缺氧誘導因子-1α 在前列腺癌中的表達及意義[J].重慶醫科大學學報，2013，38（8）：872-875.

[9] 閆紅麗，張偉，安豐，等.HIF-1α 在前列腺癌組織中的表達及與 MVD 的關系[J].河北醫藥，2013，35（3）：334-336.

[10] Ranasinghe WK，Xiao L，Kovac S，et al. The role of hypoxia-inducible factor 1 alpha in determining the properties of castrate-resistant prostate cancers[J]. PLoS One，2013，8（1）：e54251.

[11] 郭巍，陳美霓，賀曉龍，等.前列腺癌組織中 HIF-1α 和VEGF-C 及其受體 VEGFR-3 的表達及意義[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志，2014，6（4）：231-234.

[12] 鮑小招，范廣民，吳忠明，等.缺氧誘導因子-1α 在前列腺癌中的表達及意義[J].中國現代醫生，2015，53（7）：1-3.

[13] 段傳軍，楊振忠，法文.前列腺增生和前列腺癌中缺氧誘導因子-1α 的表達[J].河北北方學院學報（自然科學版），2015，31（5）：73-76.

[14] 江紹欽，李夢強，王玉兵，等.HIF-1α 和 AMPK 在前列腺癌中的表達及臨床意義[J]. 現代泌尿外科雜志，2016， 21（2）：104-107.

[15] Ranasinghe WK，Baldwin GS，Bolton D，et al. HIF 1 alphaexpression under normoxia in prostate cancer—Which pathwaysto target？[J]. J Urol，2015，193（3）：763-770.

（收稿日期：2018-04-07）