RA患者骨密度的特點及影響骨折風險的因素

康麗榮 滑雅娜 陳娜 王永福 劉媛

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古 包頭014010

RA是一種以關節侵蝕破壞為主要表現的系統性自身免疫性疾病，最終導致關節軟骨、骨組織結構的廣泛破壞和功能障礙，致殘率高?；颊咴缙诩纯沙霈F全身性骨質疏松，這是繼發性骨質疏松的重要原因之一[1]。RA 繼發骨質疏松的發病機制尚不明確，但涉及多種因素。目前有研究顯示Th17與Treg的失衡、炎性細胞因子的浸潤、RANKL信號通路的活化等[2-3]在RA 繼發骨質疏松過程中發揮重要作用。本研究旨在觀察RA患者3D骨密度和二維骨密度的變化及骨折的發生率，并分析RA患者骨量流失的影響因素，為RA患者的早期骨質疏松的防治提供理論依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象及評估指標

本研究納入了2016年1月至2017年12月就住我院(包頭醫學院第一附屬醫院)及門診檢查的受試者149例。男性40例，女性109例。其中正常對照組的平均年齡為(59.2±8.7)歲，RA病例組平均年齡(61.1±8.8)歲，RA患者的診斷依據2009年ACR/ EULAR提出的RA分類標準。兩組人群在年齡、性別、既往骨折史、一級親屬骨折史、吸煙飲酒史、有無糖尿病史、有無腎病史、有無甲狀腺病史之間的比較差異無統計學意義 (P>0.05),但RA患者激素的使用與正常對照組存在差別(χ2=38.651，P<0.05)，兩組受試者的一般資料見表1。收集RA患者的臨床資料并進行疾病活動度的評分(DAS28), DAS28=[0.56×(壓痛關節數)1/2+0.28×(腫脹關節數)1/2+0.70×In(血沉)]+0.014×健康狀況評分，DAS28>5.1為疾病高度活動；DSA28>3.2為疾病活動；DAS28<2.6為疾病緩解。兩組人群進行跌倒評分及FRAX骨折風險的評估。

表1 正常對照組人群與RA患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between normal controls and RA patients

1.2 骨密度測定

采用法國引進的型號為OSTEOCORE的雙能X線骨密度測定儀，對每個研究對象進行股骨的骨密度測定。骨質疏松診斷參照2011年WHO推薦的骨質疏松的診斷標準，骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差為骨量正常；骨密度降低1～2.5個標準差之間為骨量減少，降低≥2.5個標準差則為骨質疏松，符合骨質疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質疏松。測定股骨BMD、T值及常用的3D骨密度評價指標(骨皮質厚度、體積骨密度)。

1.3 統計學處理

采用SPSS 13. 0統計軟件, 兩組之間定量資料的比較符合正態分布采用獨立樣本t檢驗，非正態分布采用U檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗, 理論值<5時采用Fisher’s確切概率法；分析連續變量之間的相關性采用Pearson相關，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 RA患者股骨3D體積骨密度的變化

比較RA組患者與對照組健康人群股骨頸、大轉子、轉子間隙、全股骨的3D體積骨密度值，結果表明RA組上述部位的體積骨密度較正常對照組人群明顯降低，無論是皮質骨還是骨小梁的體積骨密度都明顯低于正常對照組(P<0.05)，表2。

2.2 RA患者3D股骨平均骨皮質厚度的改變

分析正常對照組及RA組的股骨頸、股骨轉子、股骨干3個部位的前、中、后節段，以及側面和總體的平均骨皮質厚度，結果表明RA組患者股骨頸、股骨轉子及股骨干各節段(除外股骨干中節段)的平均骨皮質厚度明顯低于正常對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，見表3。

2.3 RA患者股骨、髖部二維骨礦密度(BMD)的變化

對兩組人群股骨頸、股骨轉子、轉子間隙、Ward三角區、整髖等部位的平均骨礦密度進行比較，結果表明RA組的骨礦密度明顯低于正常對照組，差異有統計學意義(P均<0.01)，表4。

2.4 RA患者的跌倒評分和骨折風險性評估

兩組人群的跌倒評分及骨折風險度比較，無論有沒有BMD，RA組患者的跌倒評分，以及腰椎和髖部的骨折風險均明顯高于正常對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表2 RA患者與正常人3D體積骨密度變化的比較Table 2 Comparison of 3D volume bone density between RA patients and normal people

表3 RA患者與正常人平均骨皮質厚度的比較(mm)Table 3 Comparison of mean bone cortical thickness between RA patients and normal people (mm)

表4 RA患者與正常人二維BMD的比較Table 4 Comparison of 2-D BMD between RA patients and normal people

2.5 RA患者疾病活動度、激素的使用與骨量之間的關系

分析RA患者疾病活動度DAS28與骨密度的相關性，結果表明：DAS28評分與患者骨密度無明顯相關性(r=-0.085，P>0.05)，圖1；同時，對RA患者使用激素和骨量之間的關系進行分析，結果提示：激素的使用與RA患者骨量流失相關(χ2=12.366，P<0.05), 表6。

表5 RA患者與正常人跌倒評分和骨折風險性的比較Table 5 Comparison of fall score and fracture risk between RA patients and normal people

圖1 RA患者疾病活動度與骨密度的關系Fig.1 Relationship between disease activity and BMD in RA patients

RA患者分組使用激素未使用激素骨量流失組(n=28)244骨量正常組(n=42)1725χ2值12.366P值<0.001

3 討論

骨質疏松是RA骨侵蝕的一種表現，隨著RA患者病程的延長，其骨密度明顯低于健康人群，研究報道RA并發骨質疏松的發病率顯著高于健康人群，在RA繼發骨質疏松的患者早期X線上即可觀察到軟骨及其下面出現骨的部分吸收及關節周圍的骨質疏松，其破壞度大小與骨礦丟失量相平行[4]。隨著骨質疏松癥狀不斷加重，骨折的風險相應增加，嚴重影響患者生活及生存質量。與之前的研究結果相符，本研究結果同樣表明RA患者骨密度明顯減低，骨折風險性明顯高于健康人群。近年來，有學者認為炎性介質的大量產生在RA患者繼發骨質疏松發病過程中發揮重要的作用[5]，其中IL-17 是近些年來新發現的一種主要由Th17 細胞分泌的促炎因子，通過誘導炎性細胞(巨噬細胞、中性粒細胞等) 分泌IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，后者進一步放大炎癥級聯反應，從而在RA 發生發展中發揮關鍵作用[6]。Taneja等[7]的研究中發現IL-17 主要是借助誘導軟骨產生一氧化氮合酶(NOS)來刺激滑膜組織高表達MMP-1、2、9、13，同時減弱蛋白聚糖和膠原對基質的修復作用，從而起到破壞細胞外基質和軟骨合成的作用。也有學者認為RA并發骨質疏松的機制可能是與機械因素、骨代謝失衡、長期應用生物制劑等相關，但尚無確切定論[8-9]。也有部分文獻報道認為EBV 感染也是誘發RA繼發骨質疏松的一種重要的環境因素，并且EBV有可能通過多種途徑參與RA患者骨量流失的發生發展[10]。本研究結果發現與正常對照組人群相比，RA患者股骨的3D體積骨密度及平均骨皮質厚度都明顯減低，股骨、髖部的二維BMD也明顯減低，表明RA患者存在明顯的骨量流失，同時，本研究還發現RA患者的骨量流失表現在皮質和小梁的體積骨密度均降低，不是單一的皮質改變或者小梁的改變，具體的影響因素還需要進一步探討。

RA引起骨密度減少的本質為骨轉換異常，已知骨轉換指標分骨形成和骨吸收兩項指標，前一項是指成骨細胞活動及骨形成時的代謝產物，后者則代表破骨細胞的活動及骨吸收時的代謝產物[11]。本研究通過測定3D體積骨密度值、平均骨皮質厚度及二維BMD值并與健康人群相比，發現RA 合并骨質疏松患者股骨頸、Ward三角區BMD、體積骨密度、平均骨皮質厚度明顯降低，且具有統計學意義(P<0,05)，與Roux等[12]的研究結果一致；且本研究結果表明股骨體積骨密度的改變及各節段平均骨皮質厚度的改變趨勢與二維BMD的改變趨勢一致，可能與RA患者的骨修復功能下降，骨吸收多于骨形成，導致骨體積密度降低和骨小梁的變細、數量減少及平均骨皮質厚度的變薄有關。同時，本研究對正常對照組人群和RA患者的跌倒評分和FRAX評分進行分析，結果發現與正常對照組人群相比，RA患者的跌倒風險及骨折風險性明顯高于對照組。因此，基于RA患者出現骨密度減低以及發生骨量流失的風險較正常人明顯升高，易導致骨質疏松，骨折風險亦增加，故及時測定RA患者的BMD及骨代謝相關指標以便較早發現骨量流失及骨質疏松、減少骨折危險性，并進行早期合理的干預，尤其是對早期RA患者，應積極控制疾病進展及骨破壞。

在生理情況下皮質醇及其類似物為成骨細胞和破骨細胞功能調節和分化的必需激素，可以增加成骨細胞的凋亡，延長破骨細胞的壽命，抑制骨形成，促進骨吸收[13]，對骨組織的生長、發育與代謝產生不利影響，導致BMD和骨強度下降，從而出現繼發骨質疏松[14-15]。因而激素的使用一方面可以緩解RA骨質破壞，改善臨床癥狀，另一方面也可顯著影響骨的微結構，降低骨強度，增加骨質疏松的風險。骨質疏松癥作為RA的常見并發癥, 尤其在長期糖皮質激素治療者中骨量丟失表現的更為明顯,骨折的風險增加，與既往研究中認為的GC的累積量是骨密度(BMD)減少的獨立相關因素一致，骨密度的下降與激素累積劑呈顯著正相關[16]，且骨侵蝕性病變與低BMD 之間呈高度相關[17]。本研究同樣表明，與正常對照組相比，RA患者激素的使用與RA骨量流失有一定的相關性，這與文獻[18]報道結果一致，因此RA患者的激素使用應該遵循小劑量、短療程的原則，合理的使用糖皮質激素對于預防RA患者的骨質疏松具有重要的意義。

綜上所述，重視RA患者的骨量流失，加強對RA并發骨質疏松的早期預防和診療，積極控制RA病情活動，合理使用糖皮質激素，對RA患者的骨健康至關重要。定期對RA患者進行BMD監測，對骨質疏松的潛在危險因素進行評價，客觀評價及預測骨質疏松性骨折發生的風險，以期盡可能降低RA患者骨質疏松及骨折風險的發生。