烏司他丁在兒童膿毒癥治療中的臨床應用研究

謝峰，鄭丹丹，趙芳

寧夏醫科大學總醫院PICU，銀川 750004

膿毒癥多見于兒童群體，是兒科最嚴重的危重癥之一，主要是因感染造成的全身炎癥反應綜合征。病原體侵襲與全身炎癥反應過度會導致嚴重膿毒癥，患兒通常表現為休克，甚至危及生命。積極減輕炎癥反應是臨床治療的關鍵所在，烏司他丁對蛋白酶有廣泛的抑制效果，可迅速調控患兒機體的炎癥反應[1]，改善癥狀，控制病情。如今，烏司他丁在心肺復蘇、急性胰腺炎和休克治療中的應用非常廣泛，但在治療兒童膿毒癥中的相關報道卻極為少見。該院對2015年1月—2017年1月期間收治的100例膿毒癥患兒進行了分組對照比較，以探討烏司他丁的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對象均選寧夏醫科大學總醫院PICU收治的100例膿毒癥患兒，患兒符合中華醫學會急診學分會、中華醫學會兒科學分會急救學組共同制訂的《兒科感染性休克診斷推薦方案》中膿毒性休克的診斷標準[2]；急性生理與慢性健康評分（APACHEII）≤90分。排除最近15d應用糖皮質激素、免疫系統藥物治療者；最近30d手術治療者以及伴有重大器官器質性疾病者。觀察組患者中男女分別為34例、16例，平均年齡為（3.57±2.12）歲，APACHEII評分平均為（28.95±13.36）分，重癥肺炎、顱內感染、手足口病、其他疾病分別為23例、11例、9例、7例；。對照組患者中男女分別為 37 例、13 例，平均年齡為（3.62±1.98）歲，APACHEII評分平均為（29.03±12.87）分，重癥肺炎、顱內感染、手足口病、其他疾病分別為22例、12例、10例、6例；兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均同意并知曉，且經倫理委員會的批準同意研究。

1.2 方法

常規治療：維持水電解質平衡、營養支持、預防感染、鎮靜鎮痛、原發病治療，必要時可采取機械輔助通氣。詳細了解患兒在入院前抗菌藥物的使用類型、劑量，對可以感染部位始終廣譜抗菌藥物，采集感染標本，做好細菌培養與藥敏實驗，并以此作為臨床用藥方案的制訂依據。

在上述治療的基礎上，對照組患兒靜脈滴注0.9%的氯化鈉注射液，劑量：20 mL。觀察組患兒使用烏司他丁（國藥準字 H19990134），在20 mL的0.9%氯化鈉注射液中加入2000 U/（kg·d）的烏司他丁，使用微量注射泵持續注射，每次注射劑量不超過20 000 U，持續1 h，3次/d。所有患兒均連續用藥5 d。

1.3 觀察評定標準

①比較兩組患兒的全身炎癥指標，包括體溫、C反應蛋白和白細胞計數。②比較患兒的PCIS評分與治療過程中出現的不良反應。

1.4 統計方法

該研究應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較進行 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的全身炎癥指標比較

治療前兩組患者體位、C反應蛋白、白細胞計數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；經過 1 d、3 d、5 d后比較發現，觀察組顯著趨向正常指標，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患兒的全身炎癥指標比較（±s）

表1 兩組患兒的全身炎癥指標比較（±s）

組別指標治療前治療后1 d 治療后3 d 治療后5 d觀察組（n=5 0）對照組（n=5 0）體溫（℃）C反應蛋白（m g/L）白細胞計數（×1 0 9/L）體溫（℃）C反應蛋白（m g/L）白細胞計數（×1 0 9/L）3 9.4 8±0.3 4 7 2.5 6±5.7 8 1 4.6 8±1.7 4 3 9.3 6±0.5 7 7 1.8 9±6.0 6 1 4.7 3±1.5 6 3 8.4 3±0.1 8 6 0.3 3±2.1 6 1 2.5 2±1.6 9 3 9.1 5±0.3 8 6 6.5 7±5.3 8 1 4.6 8±1.3 5 3 7.6 2±0.0 9 3 8.5 2±1.7 3 1 0.7 6±1.3 8 3 8.5 4±0.1 0 4 2.1 5±4.2 6 1 1.3 2±1.4 7 3 7.2 6±0.0 4 2 6.5 8±1.6 4 9.5 7±1.2 4 3 7.5 6±0.0 7 2 8.3 3±2.9 1 9.8 8±1.3 5

2.2 兩組患兒的PCIS評分比較

治療前兩組患者評分比較無差異，經治療1 d、3 d、5 d后發現，觀察組評分顯著高于對照組，見表2。

表2 兩組患兒的PCIS評分比較[（±s），分]

表2 兩組患兒的PCIS評分比較[（±s），分]

組別 治療前 治療后1 d 治療后3 d 治療后5 d觀察組（n=5 0）對照組（n=5 0）t值P值8 7.2 6±2.0 7 8 8.1 5±2.9 6-1.7 4 2 0.0 8 4 9 1.8 6±2.1 3 8 9.6 5±1.5 2 5.9 7 2 0.0 0 0 9 6.3 4±2.2 7 9 3.9 5±1.6 3 6.0 4 7 0.0 0 0 9 8.1 2±1.2 9 9 7.5 4±1.1 7 2.3 5 4 0.0 2 1

2.3 兩組患兒的用藥不良反應

兩組患者均無患者出現肝腎功能異常、凝血功能障礙等不良反應發生，比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。

3 討論

兒童的機體器官尚處于發育階段，免疫力和抵抗力較差，很容易發生感染，繼而誘發全身炎癥反應綜合征。由于患兒的機體特點，兒童膿毒癥最終很容易發展成重度膿毒癥，即休克，可損傷多臟器，患兒甚至會因臟器衰竭導致死亡。文獻顯示[3]：兒童膿毒癥已經成為導致兒科患兒死亡的最嚴重的危重癥之一。有學者在研究中發現[4]：膿毒癥的發病初期，患兒的血管內皮系統、免疫系統受到內毒素的侵襲，會出現炎癥反應，細胞分泌大量炎性細胞因子，全程參與膿毒癥的發展。炎癥因子在數量合適的前提下，可以清除病原體，然而，當大量炎性介質呈“瀑布效應”的釋放[5]，則會對患兒的各臟器造成嚴重損傷，在短時間內導致病情惡化，甚至奪走患兒生命。鑒于膿毒癥的發生和發展特點，臨床治療應以控制炎癥為主，幫助患兒調節免疫系統，盡量維持各臟器功能。

PCIS是臨床常用的兒童危重癥評估方法，通過PCIS評分，能夠反映出患兒的病情嚴重程度，持續的評分可以為評估臨床治療效果與預后提供參考指標[6]。該研究中，觀察組患兒自治療第1天后，PCIS評分便比治療前有明顯提高（P＜0.05），而對照組PCIS評分提高的時間出現在治療后的第3天，說明烏司他丁在控制病情方面具有突出優勢。白細胞計數、體溫可以直接放映出患兒的感染狀態，C反應蛋白受到腫瘤壞死因子和白介素的影響，同時也影響著單核細胞趨化蛋白與中性粒細胞的分泌[7]，能夠促進內皮細胞致炎因子的表達水平，從而激活補體。C反應蛋白水平上升，表示機體內的炎癥反應強烈，這種狀態通常出現在外科手術期、創傷、炎癥和感染等疾病中，所以，C反應蛋白是可以反應急性炎癥及炎癥程度的敏感指標。該次研究結果顯示：觀察組、對照組患兒的C反應蛋白水平分別在治療后第1天、第3天開始明顯降低，提示烏司他丁能夠迅速緩解炎癥反應。

烏司他丁屬于單鏈多肽糖蛋白，來自人尿，對彈力蛋白酶、胰蛋白酶、緩激肽、玻璃酸酶等多種蛋白分解酶均有抑制效果[8-9]，而且還能夠抑制脂肪分解酶，如磷脂酶A2與脂肪等。烏司他丁能夠有效調控溶酶體膜、細胞膜，降低溶酶體酶的活性，控制其釋放，最終達到清除氧自由基、改善機體組織灌注與微循環、抑制多種白介素與腫瘤壞死因子的過度釋放，從而減輕炎癥反應，避免炎性因子嚴重損傷患兒的機體臟器，很好的保護了組織器官功能。多項文獻資料表明：急性胰腺炎、心肺復蘇、感染性休克和抗手術侵襲等治療中，烏司他丁均有良好的臨床效果。近年來，烏司他丁在膿毒癥患兒中的應用逐漸受到重視，研究顯示[10-11]：應用烏司他丁的患兒，治療后白介素-10（IL-10）水平從（83.76±4.32）pg/mL 上升到（141.58±5.06）pg/mL，而應用常規治療的對照組患兒，IL-10水平為（103.97±5.08）pg/mL（P＜0.05），充分說明烏司他丁抑制了機體的炎癥免疫應答，有效控制了IL-6、IL-8與腫瘤壞死因子α的釋放，成功阻斷了炎癥在機體內的惡性循環，避免炎癥反應給機體組織、器官造成的傷害，降低了因嚴重的炎癥反應而造成的死亡率。張思敏研究發現，對其所在醫院的膿毒血癥患兒進行分組織了，發現經過烏司他丁聯合抗生素治療的觀察組效果顯著優于單純使用抗生素治療的對照組，觀察組治療 3 周后炎癥因子中 PCT、hs-CRP、TNF-Aα、IL-6和 IL-8 分寫為（0.8±0.5）mg/mL、（0.6±0.3）mg/L、（7.5±2.1）pg/mL、（6.1±1.1）pg/mL、（9.9±1.2）pg/mL， 所有數據均顯著低于對照組，觀察組 IL-10 為（19.1±1.8）μg/mL，值顯著高于對照組（P＜0.05）。張思敏[12]研究與該次研究結果相仿。

綜上所述：在兒童膿毒癥的臨床治療中，烏司他丁有顯著優勢，可迅速、有效的控制炎癥反應，改善患兒的器官功能，同時安全性高，不會引起凝血功能與肝腎功能障礙，值得推廣。