子宮原始神經外胚葉腫瘤一例及相關文獻回顧

武曉敏，朱慶峰，周淑君

作者單位： 323000麗水，浙江省麗水市中心醫院

子宮原始神經外胚葉腫瘤（PNET）是小圓細胞惡性腫瘤，分化程度差，惡性程度高，病情進展快，放化療治療效果差，是一種極其罕見的腫瘤。依其生長部位的不同，可分為中央型原始神經外胚葉腫瘤（cPNET）和外周型原始神經外胚葉腫瘤（pPNET）。此類腫瘤成年人少見，而原發于子宮者極其罕見[1]。浙江省麗水市中心醫院 2016年收治子宮PNET1例，現報告如下。

1 病例

1.1 病史 患者，女性，已婚，38歲，漢族，2-0-0-2，因“發現‘子宮內膜厚’4月。”于2016年3月收住本院婦科。患者于2008年因“左乳癌”在本院行左乳癌根治術，術后恢復可，并予化療（具體不詳）。2013年7月因“右乳癌”在本院行“右乳腫塊切除+右腋窩前哨淋巴結定位活檢+右乳全乳切除+右側腋窩低位淋巴結清掃術”，術后恢復良好，予TC方案化療6次（具體不詳）。既往月經規則，經量中，色紅，白帶無異常。自2008年患者因“左乳癌”術后化療后一直停經。4個月前在本院體檢查子宮附件B超提示“子宮內膜回聲改變”，建議診刮術，因其無明顯不適，拒絕診刮。2個月前復查B超仍提示“子宮內膜增厚伴回聲改變”，于浙江省縉云縣人民醫院行分段診刮術，病理玻片本院病理科會診報告“PNET”。

1.2 查體 心肺聽診無殊，全身淺表淋巴結未及腫大，腹略膨隆，無壓痛，肝脾肋下未及，婦檢：外陰：已婚已產式；陰道：通暢；宮頸：尚光；子宮：前位，增大如孕4個月大小，活動可，無壓痛；附件：雙側附件未及明顯異常及壓痛。

1.3 輔助檢查 2016年2月本院診刮術后病理玻片病理科會診報告：“子宮內膜”腫瘤細胞由原始幼稚細胞所構成，富含血管，可見菊形團構成，部分區域顯示明顯的神經膠原分化。考慮PNET。免疫組化標記結果：Vimentin（+）、Syn（+）、CD56（+）、CD99（弱+）、PAX8 局灶個別（+）、CD10（－）、h-caldesmon（－）、CK（－）、inhibin（－）、ER（－）、HMB45（－）。入院后查腫瘤標志物：糖類抗原125（CA125）161.3 U/m l，糖類抗原 199（CA199）40.6 U/m l，余正常；女性激素：促卵泡刺激素30.40 m IU/m l，促黃體生成素 26.33m IU/m l，泌乳素 15.87 ng/m l，雌二醇 16.74 pg/m l，孕酮 0.19 ng/m l，睪酮0.43 ng/m l；血常規、凝血功能、肝腎功能、電解質、空腹血糖、糖化血紅蛋白組分、心肌酶、甲狀腺功能（甲功）II號+甲功 TG+TPO、血人絨毛膜促性腺激素（HCG）、尿常規、大便常規基本正常；心電圖、心臟超聲大致正常；胸部平掃：乳腺術后改變；右肺下葉胸膜下細小結節，建議隨訪。T9椎體小結節灶，對照患者2014年8月結果大致相仿。肝膽脾胰雙腎輸尿管B超+腹腔腹膜后淋巴結：肝膽脾胰雙腎大致正常聲像圖，胰腺周圍及腹主動脈旁未見明顯腫大淋巴結回聲；腋窩淋巴結+鎖骨上淋巴結B超：雙側腋下、雙側鎖骨上未見明顯腫大淋巴結。子宮附件B超：宮腔實質性占位（91 mm×88 mm)：內膜癌？右附件區稍強團塊，宮頸納氏腺囊腫（宮腔內探及91 mm×88 mm團塊回聲，內部回聲尚均勻，彩色多普勒血流顯像（CDFI）：內可見血流信號。右附件區探及61mm×25 mm稍強團塊回聲，內部回聲不均，CDFI：其內可見豐富血流信號）。子宮附件MRI平掃+增強（圖 1）：（1）子宮腔內巨大腫塊，右側附件區多發結節，考慮惡性腫瘤可能，建議進一步檢查；（2）宮頸多發納氏腺囊腫，盆腔少量積液。

1.4 治療 2016年3月行子宮全切+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切除術+大網膜切除+闌尾切除術+盆腹腔多處轉移結節切除+電灼術，術中盆腔內未見明顯腹水，肝膽脾胃橫膈未見明顯結節，大網膜可及多顆大小不等質硬結節，最大的約2.0 cm×2.0 cm大小，小腸表面及腸系膜可見大量散在小結節，腹主動脈旁及盆腔淋巴結無明顯腫大。子宮前位，如孕4+月大小，表面可見散在粟粒至1.5 cm×0.5 cm大小的斑片狀病灶，色蒼白，雙附件外觀無殊；膀胱反折腹膜無殊；雙側盆壁、直腸表面及后穹窿可及多發質硬結節，最大約3 cm×3 cm大小，質脆，易出血；左輸尿管旁可見一質硬腫塊，約4 cm×3 cm大小，完全包繞輸尿管；闌尾回盲部致密粘連，表面可及3.0 cm×0.5 cm大小質硬結節。

1.5 術后病理檢查 （1）子宮彌漫型原始神經外胚葉腫瘤伴多形膠質母細胞瘤分化（大小 16 cm×11 cm×3 cm，圖2），浸潤至肌層，脈管內見瘤栓，轉移至（腹主動脈旁）1/3只、（右髂內）1/3只、（左輸尿管旁）1/1只、（左髂總）0/2只、（左股深）0/2只、（左閉孔）0/2只、（左髂外）0/1只、（右髂總）0/1只、（右股深）0/3只、（右閉孔）0/1只、（右髂外）0/1只淋巴結。免疫組化：S-100（+）、GFAP（+）、Syn（+）、CD99（+）、Pax-8（－）。（2）大網膜、闌尾、左右側盆底結節、右側盆壁結節、小腸表面結節、回盲部種植腫塊、腸系膜、腸系膜表面結節、子宮直腸凹結節、腸脂垂、直腸前壁腫塊見腫瘤組織。（3）左、右宮旁及骶韌帶未見明顯腫瘤組織。（4）慢性宮頸炎。（5）左、右卵巢及輸卵管組織。

1.6 術后治療及隨訪 術后與患者家屬多次溝通，建議其行放化療術，但患者家屬拒絕，未行化療及放療術。患者術后不久即感腹痛、腹脹，并逐漸加重，查腹部CT提示：肝臟多發低密度影，腹膜增厚伴多發結節影突起，腹腔多發淋巴結腫大，直腸右側囊實性腫塊，考慮多發轉移，雙腎輕度積水，腹腔多量積液。胸部CT提示：左側胸腔大量積液。術后104 d死亡。

2 討論

圖2 腫瘤病理切片（HE，×100）

2.1 PNET的概述 PNET是一種惡性程度極高的腫瘤，發病率極低，臨床進展快，預后極差，目前尚無有效的治療方案。張鳳春等[2]的研究病例中，73.8%的患者均接受了2種及2種以上治療方式聯合的綜合治療；但總體效果不甚理想，1年生存率為 54.8%，3年生存率為12.1%，5年生存率為3.2%。根據免疫學和細胞遺傳學的結果，PNET和尤文肉瘤（Ew ing肉瘤）同源，均為神經外胚層起源，二者為不同程度的神經外胚層分化的圓形細胞肉瘤，尤文肉瘤指那些無明顯或很少神經外胚層分化的腫瘤，而PNET特指那些具有神經外胚層分化的形態特征的腫瘤[3]。

2.2 PNET臨床特點及病因 PNET的臨床表現無特異性，所見的癥狀與腫瘤所在的位置不同而存在差異，可以有顱內壓增高所致的頭痛、嘔吐等表現，或其他發病部位的表現。

子宮pPNET的臨床表現無特異性，常表現為生長迅速伴有疼痛的包塊，可伴有異常陰道流血、子宮增大等，其中以陰道流血最常見[4]。該腫瘤還呈雙模式的年齡分布，要么在青春期發病，要么在絕經后發病。國外報道15例 pPNET，年齡12～72歲，7例在絕經后期發病，4例在青春期發病；在預后方面，患者年齡越小，預后越好。青春期患者2年生存率為75%，而絕經后期患者2年生存率為32%[5]。卵巢PNET與子宮pPNET有著相同的組織發生學，影響相似年齡段的患者[6]。

2.3 PNET的病理特點及診斷 該腫瘤大體上呈多結節分葉狀，包膜不明顯，但界線尚清晰，腫瘤表面血管豐富，質韌，切面呈魚肉狀。常規HE染色為大小一致的小圓型細胞腫瘤，呈巢片狀、條索狀密集排列，明顯的特征是出現H-W菊型團，但是并非所有的病例均可見，鏡下見核染色呈顆粒狀，細胞質少，核仁不明顯，但核分裂象多見。電鏡下小圓細胞內見核心的內分泌顆粒。免疫組化檢查CD99均為陽性，而Syn、NSE、VIM、CgA等可能為陽性，但上皮性標志物及淋巴細胞相關標準物為陰性。目前確診PNET的免疫組化診斷標準有以下兩種：（1）臨床上最常用的診斷標準為 CD99陽性，并有兩種以上不同神經標志物（如NSE、Syn、VIM、CGA 等）的表達 ；（2）H-W菊形團結構和兩種以上不同神經標志物的表達，是PNET的又一診斷標準[7]。另有研究指出聯合檢測 FLI-1和CD99可提高診斷PNET的敏感性，這在實際工作中具有一定的診斷價值[8]。

2.4 PNET的鑒別診斷 （1）低分化子宮內膜癌：低分化子宮內膜癌臨床表現為陰道異常流血或流液，多見于絕經后或圍絕經期婦女，子宮呈均勻性增大或正常大小，質軟。病理檢查提示子宮內膜腺體高度異常增生，存在局灶性腺性分化。依賴于診刮術后的病理檢查以鑒別。（2）間質肉瘤：間質肉瘤也可表現為陰道不規則流血、腹痛及迅速增大的腹部腫塊，與PNET表現極為相似。病理檢查鏡下見由非腫瘤性內膜間質樣細胞組成，存在凸起的微小螺旋動脈樣結構。有絲分裂指數低，但≥10/HP，明顯核異型區和典型血管模式缺失可排除間質肉瘤的診斷。（3）小細胞神經內分泌癌：子宮小細胞神經內分泌癌與其他部位小細胞神經內分泌癌非常相似，尤其是肺，傾向于大片生長，由缺乏核仁、有鹽和胡椒粉樣點綴的染色質有核細胞組成。通常存在周圍細胞的明顯凋亡和核重構，尤其是會存在一些局灶性鋒芒狀細胞。在處理標本過程中，這些細胞易成為碎片，存在大量污染的角蛋白，灶性顆粒狀或鱗狀分化等。（4）淋巴瘤：淋巴瘤與pPNET非常相似，兩種腫瘤都是由成片的惡性小細胞，但缺乏顆粒狀或鱗狀分化的細胞組成。

2.5 PNET的治療 目前PNET的治療方式為手術切除結合放療及高劑量化療[9]。本例患者在明確診斷后行子宮全切+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切除術+大網膜切除+闌尾切除術+盆腹腔多處轉移結節切除+電灼術，術中盡可能多地清除可見的腫瘤病灶。因PNET發病較少，目前尚無規范的有效的放療及化療方案，多數化療方案是依據尤文肉瘤的化療方案。推薦的治療模式為盡可能地完全性切除腫瘤，輔以放療和化療的綜合治療模式。化療方案的選擇，查閱文獻報道為CAV（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿），與 IE方案交替是標準化療方案[10]。結合國外文獻報道，pPNET的標準化療藥物包括異環磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、阿霉素和放線菌素-D[18]；對于cPNET，長春新堿、順鉑、洛莫司汀或環磷酰胺的聯合使用已被證實有效[11]。Reddy等[10]認為完全切除的患者比部分切除或活檢的患者預后好。但有相當一部分PNET患者就診時就已經存在廣泛亞臨床轉移，即使手術或者化療達到有效控制，多數在數月內也可復發和轉移，故目前多采用新輔助化療方法，術后繼續化療，但結果仍不理想。接受大劑量放療的患者比小劑量者預后要好，手術聯合放化療較單純手術或單純放療者可明顯延長生存期。

2.6 PNET的預后 PNET是一種極其罕見的高度惡性腫瘤，無論是外周型還是中樞型的預后均極差，短期內易復發。腫瘤原發部位、手術方式可以影響PNET患者的總生存期，術后放療有可能提高根治術及姑息術后患者的生存期，腫瘤原發部位及手術方式是影響患者生存的獨立預后因素。